型糖尿病新观察挑战与进展贾伟平

,2 型 糖 尿 病 新 观 察挑 战 与 进 展,贾伟平,上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病临床医学中心 上海交通大学附属第六人民医院,糖尿病防治面临的挑战糖尿病治疗模式的革新TZD防治糖尿病和心血管并发症的循证医学证据,严峻的挑战,在全球，糖尿病患病率普遍上升糖尿病控制的低达标现状令人关注血糖的低达标，令并发症危害日益显现,总计 3.7亿,警钟：2030年糖尿病患病率在全球普遍上升,WHO. Available at: /diabetes/facts/world_figures/en/. Last accessed: January 2005.,糖尿病治疗的困境,2型糖尿病诊断时:50% 的患者已经有并发症150% 的 细胞失去功能2现今的治疗:2/3 的患者HbA1C不达标 3,4,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28.,中国2型糖尿病的控制现状(2003年),潘长玉 中国区合作调查组.国外医学内分泌分册 2005;25(3):174-8.,HbA1C 达标比血脂、血压的控制更难,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,患者达标率 (%),HbA1C 6.5%,总胆固醇 175 mg/dL,甘油三酯 150 mg/dL,收缩压 130 mmHg,舒张压 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,Steno-2 study,单一药物治疗无法良好地控制HbA1CUKPDS,UKPDS Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865.,HbA1c与糖尿病并发症密切相关UKPDS,研究人群：UKPDS研究中的白人、亚裔印度人、和非洲-加勒比海人 (n = 4,585) 。年龄、性别和民族均经过校正。,Stratton IM, et al. Br Med J 2000;21:405412.,误差柱 = 95% 可信限,校正后的每1000患者-年发生率,心肌梗塞,微血管并发症,校正后的平均 HbA1C (%),20,40,60,80,5 10 11,0,0,50,45,40,35,30,25,20,15,10,0,5,45,无并发症,46.7,人均直接医疗成本的均数 (千元),仅有微血管并发症,仅有大血管并发症,微/大血管并发症,22.3,13.3,17.7,40,35,30,25,20,15,10,5,0,患者 (),直接医疗成本 (RMB),患者比例 (%),3.726,11.842,15.373,38.580, 2.18*, 3.13.*, 9.35*,*与无并发症相比，成本上升的倍数,Tang L et al. China Diabetic Journal 2003; 11: 23841.,并发症的日益显现，经济负担巨大（CODIC 研究）,Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.,胰岛素抵抗与细胞功能紊乱在2糖尿病进程中的作用,糖代谢受 损,血浆葡萄糖(mg/dL),50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,300 ,350 ,0 ,50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病进程（年）,相关功能(%),空腹血糖,正常,糖尿病,血糖失控,胰岛素抵抗,餐后血糖,胰岛素分泌（细胞功能）,临床确诊糖尿病,微血管病变眼 睛肾 脏神 经,大血管病变缺血性心脏病中 风周围血管病变,足,高血压,高血糖,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,炎症,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗与增殖性视网膜病变 对115例2型糖尿病患者进行的病例对照研究,Parvanova, et al. J Clin Endocrinol Metab 89:43714376, 2004,NDR：无糖尿病视网膜病变；PDR：增殖性糖尿病视网膜病变；BDR：背景型糖尿病视网膜病变。*p0.05，与PDR相比；#p 80%以上的2型糖尿病患者中 1大约可以使心血管疾病的危险性增加2倍22型糖尿病患者中发生的冠心病事件几乎有半数与胰岛素抵抗相关2,IR,1. Haflner SM,et al.Circulation 2000;101:975-980.2. Stritton D,et al.AmJ Man Care 2001;7:765-73.,CVD,心血管风险随胰岛素抵抗的增加而增加,Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:11771184.,Qt五分位本图经年龄、性别、血压、血脂等校正。,IR与8年心血管疾病的风险研究,胰岛素抵抗与慢性心力衰竭,JACC美国心脏病学会杂志报道了德国柏林Charit医学院的Wolfram Doehner及其同事的研究，结果提示：胰岛素抵抗可能参与了慢性心力衰竭的病理生理学改变胰岛素抵抗提高了慢性心力衰竭患者的死亡率 胰岛素抵抗是慢性心力衰竭患者预后差的危险因素,Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26,研究设计,研究目的： 为了明确胰岛素抵抗作为一个独立的危险因素，在加速慢性心力衰竭进程中的作用。研究对象： 105名慢性心力衰竭的男性患者 平均年龄 62岁，临床病情稳定 平均NYHA功能分级 2.6， 左心室射血分数（LVEF）为28， 最大耗氧量（VO2）为18.2ml/kg/min。检测方法： 应用微小模型测定静脉葡萄糖耐量试验中的葡萄糖和胰岛素的动力学特征来评估胰岛素的敏感性。,Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26,胰岛素敏感性影响LEVF & VO2,Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26,P0.05,P均值(1.82 min-1 U mL-1104); n=53,SI低的患者LEVF和最大VO2低，心功能则较差。,胰岛素敏感性与NYHA心功能分级呈反比,与对照组相比，*p0.05 ，*p0.005。,Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26,糖尿病防治面临的挑战糖尿病治疗模式的革新TZD防治糖尿病和心血管并发症的循证医学证据,糖尿病治疗模式的革新 积极而理性,治疗达标,糖尿病控制指南： HbA1C,ADA (US)1HbA1c 7%,IDF (Europe)3HbA1c 6.5%,CDA (Canada)4HbA1c 7%,NICE (UK)5HbA1c 6.57.5%,AACE (US)2HbA1c 6.5%,ALAD (Latin America)6HbA1c 67%,APPG (Asia Pacific)7HbA1c 6.5%,Australia8HbA1c 7%,1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 3European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716730. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1S152.5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: .uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.,Control To Goal Consensus Recommendations on Management Strategy治疗达标，全球专家共识,全球项目,2004年6月在英国、意大利、西班牙、德国、哥伦比亚、美国、加拿大、澳大利亚以及韩国等九个国家启动该项目旨在革新传统治疗理念宣传强化血糖控制的重要性提高血糖达标率降低糖尿病导致的心血管疾病发生率,糖尿病治疗达标的“金标准”是什么?,HbA1C,微血管并发症,大血管并发症,HbA1C,37%,14%,HbA1C的下降可减少并发症的风险,糖尿病相关的死亡,21%,1%,Stratton IM, et al. Br Med J 20003;21:405412.,糖尿病治疗达标,全球专家共识建议:,理想的血糖控制目标 定义为HbA1C6.5%*,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355., 6.5%,*注：在无法监测HbA1C 时，可用空腹血糖110 mg/dL(6.0mmol/L)来替代,应该多久测一次 HbA1C ?,全球专家共识建议:,除了常规自我监测血糖外， 应每3个月监测一次HbA1C,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,2型糖尿病诊断时:50% 的患者已经有并发症150% 的 细胞失去功能2现今的治疗:2/3 的患者HbA1C不达标 3,4 80%的2型糖尿病患者存在 胰岛素抵抗,对2型糖尿病要进行早期强化治疗,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012.,达到良好血糖控制的绊脚石,缺乏明确的血糖良好控制的定义,缺乏专业医护梯队,高血糖的控制与高血压、脂代谢紊乱关系复杂,血糖监测不充分,7,6,9,8,HbA1 (%),10,单一口服降塘药*治疗,饮食和锻炼,口服降糖药 联合治疗,口服降糖药+ 基础胰岛素,单一口服降糖药剂量上调,糖尿病病程,口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射,保守的传统的阶梯式降糖治疗,HbA1 = 6.5%,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,HbA1 = 7%,积极血糖控制：早期联合治疗,口服降糖药+基础胰岛素,口服降糖药+每日多次胰岛素注射,饮食和锻炼,单一口服降塘药*治疗,单一口服降糖药剂量上调,口服降糖药 联合治疗,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1 (%),10,起效点:,HbA1= 7%,HbA1 = 6.5%,更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用 可以使用不同作用机制的口服降糖药可延缓疾病的进展,早期联合治疗的潜在益处,UKPDS研究中，仅近25%的患者接受单药治疗9年后血糖达标，其余的均需要联合药物治疗。,早期联合治疗方案,* 空腹/餐前血浆葡萄糖 6.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5%的标准*,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,药物联合治疗的理想组成是什么?,全球专家共识建议:,Agent B,Agent A,选用不同作用机制的 口服抗糖尿病药物 来进行联合治疗,改善血糖治疗,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,降糖药的选择: 有效性,= 水平降低,= 水平升高,= 无明显作用,胰岛素促泌剂,二甲双胍,TZDs*,对 FPG/HbA1的作用1,对血浆胰岛素的作用1,2,对胰岛素抵抗的作用3,对胰岛素分泌的作用4,有效性,胰岛素,降糖药,-糖苷酶抑制剂,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA 109 (Suppl. 2):S265S287.,*TZDs =噻唑烷二酮,= 单一治疗中不常见,降糖药的选用：安全性与耐受性,= 治疗相关的不良事件,安全性和耐受性,体重增加1,2,胃肠道副作用1,乳酸性酸中毒1,水肿3,降糖药,-糖苷酶抑制剂,TZDs*,胰岛素,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.,*TZDs =噻唑烷二酮,胰岛素促泌剂,二甲双胍,糖尿病治疗模式的革新,全球专家共识建议:,应清楚潜在的病理生理机制， 减轻胰岛素抵抗 保护细胞功能,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.,超重与肥胖型糖尿病的自然病程和口服药物治疗,口服糖尿病药物联合的策略,理性化联合（rational combination）： 药物之间的作用机制互补，针对糖尿病的多种缺陷积极联合（provactive approach）： 早期联合，发挥药物联合之间最大的治疗潜力 以达标为驱动力，用 HbA1C作为血糖控制的“金标准”减缓糖尿病的进程： 保护-细胞同时减少大、小血管病变的危险性： 超越“血糖中心”模式，降低胰岛素抵抗与降糖并举,强化控制血糖达标10点建议,1. 将理想的血糖控制目标定义为HbA1C6.5%*2. 每3个月监测一次HbA1C，除自我监测血糖外3. 积极控制高血糖、血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制4. 尽可能推荐所有新诊断的患者到糖尿病专科5. 潜在的病理生理变化包括胰岛素抵抗6. 积极治疗患者，以期在6个月内达到将HbA1C控制到6.5%的目标7. 治疗3个月后如患者达不到HbA1C6.5%的目标，则应考虑联合治疗8. 如新诊断的患者HbA1C9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素9. 用不同作用机制的口服抗糖尿病药物进行联合治疗10. 联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让患者得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标,*注：在无法监测HbA1C 时，可用空腹血糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L)来替代,糖尿病防治面临的挑战糖尿病治疗模式的革新TZD防治糖尿病和心血管并发症的循证 医学证据,从临床研究到循证医学的视角看TZD、糖尿病和心血管并发症的关联,Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.,糖尿病程 (年),血浆葡萄糖(mg/dl),20,10,0,10,20,30,微血管并发症,大血管并发症,相关功能,肥胖,IGT,糖尿病,(未控制),什么是治疗的目标?,设法改变糖尿病的疾病进程,2型糖尿病循证医学概览,微血管并发症,T2DM 能否预防?,能否减缓-细胞功能丧失以及疾病进展?,能否降低2型糖尿病患者的CVD危险因素？,10,0,10,20,IGT,2型糖尿病,CVD,糖尿病病程 (年),大血管并发症,DDP Reseach Group. N Eng J Med. 2002;346:393-403.,强化生活方式和药物干预可延缓及预防糖尿病的发生(DPP研究 1996-1999 ),Troglitazone阻止50%以上的高危人群进展为2型糖尿病,Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:27962803.,糖尿病患者的比例,0.5,0.6,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,实验的时间 (月),10,0,20,30,40,50,60,安慰剂,Troglitazone* 400 mg/天,P = 0.009,噻唑烷二酮防止女性高危人群进展为2型糖尿病,患者 (%),100,筛选,80,60,40,20,0,第12周,筛选,第12周,安慰剂,罗格列酮 8 mg/天,IGT,100%,IGT,89%,T2DM,11%,IGT,100%,NGT,44%,IGT,56%,TZD可延缓IGT进展为T2DM?,Bennett SM, et al. Diabet Med 2004; 21:415422.,DREAM,Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication雷米普利和罗格列酮治疗降低糖尿病发生的评估试验,罗格列酮和首要终点,罗格列酮对血糖的影响,HR 1.71; P 0.0001,HR 1.83; P 0.0001,HR 0.38; P 0.0001,罗格列酮,安慰剂,糖尿病,0.03,0.0002,0.009,0.0004,0.002,罗格列酮亚组分析: 首要终点,P (Heterogeneity),全部结果,Favours Rosiglitazone,Favours Placebo,P0.0001,P60%促使70%受试者的FPG 和 2h血糖恢复正常在全球各个地区均有效 消除了由体重增加带来的糖尿病上升风险使体重上升增加 3%, 但是对腰臀比的影响是有益的降低 ALT,可适当降低收缩压和舒张压增加充血性心力衰竭（CHF）的风险由于相关事件太少，以至于无法得出其对心血管事件和死亡的影响的结论用罗格列酮每治疗1000名患者3年, 就能预防144例 DM ，同时可增加 4例 CHF,结 论,DREAM试验的结论,罗格列酮对预防糖尿病和恢复血糖是确实有益的雷米普利有使血糖恢复的作用关于这些药物对血糖影响的耐久性正在进行评估中,DREAM Slides: www.phri.ca/dream2 DREAM Papers: NEJM & Lancet - online,2型糖尿病循证医学概览,糖尿病病程 (年),微血管并发症,10,0,10,20,IGT,2型糖尿病,CVD,大血管并发症,其他治疗能否更为有效地预防 IGT/IFG发展为2型糖尿病?,DREAM,DPP生活方式的干预/二甲双胍能降低高危患者发生2型糖尿病的危险,UKPDS 16. Diabetes 1995; 44:12491258 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854854865,UKPDS：传统治疗无法持续控制T2DM,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗长期控制血糖的比较,所有研究药物根据研究方案所定义的加量步骤进行剂量递增直至达到最佳效应。当FPG140mg/dL时，研究者必须上调药物剂量,研究流程,新近诊断(3年)的2型糖尿病既往未接受口服降糖药或胰岛素治疗筛选时 FPG126-240mg/dL (7-13.3mmol/L)第2次随访FPG126-180mg/dL (7-10mmol/L),筛选期,随机化/基线,饮食/运动强 化,导入期4 周,筛选前期,FPG126-240 mg/dL,单药治疗失败,长期观察 F/U,研究结束,治疗期*4-6 年,二甲双胍,格列苯脲,罗格列酮,空腹血糖180mg/dl (10mmol/l) 药物最大剂量或最大耐受剂量治疗6周后 需复查空腹血糖确认 或 在独立的、盲态下对患者进行判定:未进行复查由于治疗效果不佳退出研究使用非研究规定的降糖治疗,主要终点: 单药治疗失败,空腹血糖140mg/dl (7.8mmol/l)单药治疗下HbA1c180mg/dl),时间 (年),0,1,2,3,4,5,Percent,0,10,20,30,40,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,罗格列酮 vs 二甲双胍降低32%单药治疗失败风险 , P0.001罗格列酮 vs 格列本脲降低63%单药治疗失败风险 , P140mg/dl的累积发生率,时间 (年),0,1,2,3,4,5,Percent,0,10,20,30,40,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,罗格列酮 vs 二甲双胍降低 36% 危险 , P=0.002罗格列酮 vs 格列本脲降低 62% 危险 , P0.001,393403343,445456412,511520480,351348264,295296200,10711263,病例数罗格列酮二甲双胍格列本脲,单药治疗失败亚组分析,有利于罗格列酮,有利于二甲双胍,有利于格列本脲,有利于罗格列酮,危险比（95 CI）,危险比（95 CI）,总体比较,亚组比较,年龄（岁）,腰围（cm）,性别,差别 P0.05,BMI（kg/m2）,空腹血糖控制水平,罗格列酮 vs 二甲双胍9.8 (12.7 to 7.0), P0.001罗格列酮 vs 格列本脲17.4 (20.4 to 14.5), P0.001,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,HbA1c 控制水平,%,0,6.0,8.0,7.0,6.5,7.5,罗格列酮,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮 vs 二甲双胍0.13 (0.22 to 0.05), P=0.002罗格列酮 vs 格列本脲0.42 (0.50 to 0.33), P0.001,持久控制血糖的作用比较(HbA1c 180mg/dl的患者少 FPG140mg/dl的患者少 HbA1c7%的患者少,对血糖的作用,罗格列酮和二甲双胍的比较,总体上,罗格列酮比二甲双胍更有效(可降低32%的单药治疗失败风险)亚组分析显示在以下人群中较为明显: 老年患者(50岁) 肥胖患者(腰围110cm),罗格列酮和格列本脲的比较,总体上,罗格列酮比格列本脲更有效(可降低63%的单药治疗失败风险)亚组分析显示在以下人群中较明显: 老年患者(50岁) 女性患者 肥胖患者(BMI30kg/m2),其他治疗能否预防新诊断的2型糖尿病患者的疾病进展？,ADOPT,UKPDS传统的抗糖尿病药物不能（二甲双胍、磺酰脲类）改善2型糖尿病患者的-细胞功能,T2DM 能否预防?,能否减缓-细胞功能丧失以及疾病进展?,能否降低2型糖尿病患者的CVD危险因素？,其他治疗能否更为有效地预防 IGT/IFG发展为2型糖尿病?,DREAM,DPP生活方式的干预/二甲双胍能降低高危患者发生2型糖尿病的危险,糖尿病病程 (年),微血管并发症,10,0,10,20,IGT,2型糖尿病,CVD,大血管并发症,2型糖尿病循证医学概览,12月合并心血管事件的发生率 (%),0,10,20,30,40,增敏剂,非增敏剂,50,60,Kao JA, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:37A.Data from control to goal.,增加胰岛素敏感性能减少2型糖尿病的心血管事件,PROactive：前瞻性吡格列酮对大血管事件作用的临床研究,前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。由欧洲包括英国、法国、德国、意大利、丹麦、荷兰及澳大利亚等19个国家参与 5238名2型糖尿病患者随机分为二组：安慰剂组n=2633 吡格列酮组n=2605 初始剂量15 mg qd，逐渐增至45 mg qd，最短治疗2.5年。 二组受试者均维持原治疗方案进行降糖、控制饮食、调脂 及抗血栓等不变,Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.,PROactive：对主要终点无显著影响,Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.,5238 5018 4786 4619 44334268 693 (228),0 6 12 18 2430 36,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,N at risk:,安慰剂 (572 例)吡格列酮 (514 例),P = 0.095,KaplanMeier 事件*发生率,随机化后的时间 (月),* 主要终点：全因死亡、非致死性心肌梗塞、卒中、 急性冠脉综合症、冠状动脉介入治疗、下肢（踝关节以上）截肢。,HR=0.90 (CI 0.80-1.02),*死亡、心梗（除外无痛性）或中风,Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.,5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256),随机化后的时间 (月),0 6 12 18 24 30 36,No. at risk:,0.15,0.10,0.05,0.0,KaplanMeier 事件发生率,安慰剂 (n = 358)吡格列酮 (n = 301),P = 0.0273,16%,相对危险,PROactive: 显著降低次要终点事件发生的危险,吡格列酮与安慰剂相比：危险度：0.84；95% CI: 0.720.98,Plutzky J et al. J Diabetes Complications 2002; 16: 4015.,改善内皮功能,减少LDL氧化,抗炎作用,减少泡沫细胞形成,降低斑块破裂的风险,降低血栓形成的风险,马来酸罗格列酮潜在的抗动脉粥样硬化作用,RECORD研究（罗格列酮对糖尿病患者心血管事件结果和血糖调节的评价）,设计随机、开放、平行研究 (欧洲/澳大利亚/新西兰)人群2型糖尿病 HbA1c 7% 和 9%, 已经使用了最大剂量单一药物或最大耐受剂量血糖未得到控制 (磺脲类或二甲双胍)终点主要终点心血管原因死亡或和心血管原因住院次要终点血糖控制及复合心血管事件终点时间等进行状态全部入组,EASD Munich 2004,