学习《丙肝指南》ppt课件

学习丙型肝炎防治指南河北省人民医院甄承恩,中华医学会肝病学分会传染病与寄生虫病学分会于2004年3月制定发布丙型肝炎防治指南,丙肝病毒（HCV）的特性,HCV-RNA单股正链RNA(9.6kb)RNA聚合酶缺乏校正功能易变异6个基因型和不同亚型如1a2b3c1a呈全球分布占70%,HCV电镜照片,WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,3%（14省）,23%（11省）,2%（6省）,(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992-1995),中国慢性丙型肝炎的现状,丙肝的主要传播途径,丙肝的传播途径较以往发生了变化,传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露10%（职业暴露透析家庭传播性接触）未知形式的HCV传播模式20-40%,JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.,60%,丙肝自然史,13周,在外周血检测到HCVRNA,出现临床症状时，仅有5070患者抗-HCV阳性,3个月后,90患者抗HCV阳性,6个月,未清除者约有5085出现慢性化,20年,一般人群发生肝硬化的机会为1015中年输血感染者为20%-30%,30年后,HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因,合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/d）、NAFLD等,促进疾病发展,感染时间,HCV感染的预后,100位HCV急性感染,80位患者,80%持续感染,AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.2000;20:17-35.,HCV感染的预后,肝硬化HCC是慢丙肝主要死因其中失代偿期肝硬化最主要一旦肝硬化10年存活率80%出现失代偿10年存活率25%,预防,目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防严格筛选献血员经皮肤黏膜途径传播性传播母婴传播,临床诊断,急性丙肝诊断1流行病学史输血/血液制品史HCV暴露史输血后急丙肝潜伏期2-16周（平均7周）2临床表现3实验室检查ALTanti-HCVHCV-RNA慢性丙肝诊断1感染超过6个月2ALT-/anti-HCVHCV-RNA,实验室诊断,血清生化学检测ALTAST水平与肝组织炎症病情不一定平行大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍抗病毒治疗中出现ALT水平下降是应答的重要指标,实验室诊断,抗-HCV抗体检测高危人群筛查HCV感染者初筛不作诊断依据,实验室诊断,HCVRNA定性检测对抗-HCV者可确证特异性98%以上一次阳性即可确证HCV感染一次阴性不能完全排除HCV感染应重复检查,实验室诊断,HCVRNA定量检测HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性但可以作为抗病毒治疗疗效评估的观察指标.,丙肝的抗病毒治疗,治疗对象,只有确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗急性丙型肝炎患者也需要抗病毒治疗IFN可显著降低急丙肝的慢性化率,治疗对象,慢丙肝ALT持续/反复升高或肝组织学明显炎症坏死（G2）或中度以上纤维化（S2）应积极治疗,治疗对象,ALT持续正常的慢性丙肝病人大多数肝脏病变较轻应根据肝活检病理学结果决定是否治疗S2S3（明显纤维化）应予抗病毒治疗S0S1（无明显纤维化）可暂不治疗慢性丙肝抗病毒治疗疗效与ALT水平无关与乙肝不同,治疗对象,丙肝肝硬化1代偿期严密观察下抗病毒治疗2失代偿期难以耐受IFN不良反应禁忌,治疗对象,慢性肾功能衰竭1慢丙肝伴肾衰未接受透析者不应抗病毒治疗2已接受透析无肝硬化可单独IFN治疗3因可发生严重溶血不用利巴韦林联合治疗,抗病毒治疗目的,清除或持续抑制体内HCV改善或减轻肝损害阻止进展为肝硬化肝衰竭HCC提高患者生活质量,目前治疗丙肝的临床药物,1干扰素类普通干扰素（IFN）聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)（长效干扰素）第一代第二代2利巴韦林（病毒唑）,目前治疗丙肝的临床药物,聚乙二醇干扰素PEG-IFN（长效干扰素）聚乙二醇是一种安全无活性无毒的聚合物可与有生物活性蛋白质结合（聚乙二醇化）改善治疗用蛋白质药理学性质不影响其内在活性：抗原性血浆半衰期清除率1次/w给药可维持稳定血药浓度,目前治疗丙肝的临床药物,聚乙二醇干扰素目前国内有2种剂型：PEG-IFN-2a(PEGASYS派罗欣)40kDa180gPEG-IFN-2b(PEG-intron佩尔能)12kDa1.5g/kg大分子PEG-IFN（40kDa派罗欣第二代）分布容积随体重变化很小无需因体重而改变剂量,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类普通干扰素（IFN）聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)目前第二代PEG-IFN派罗欣国内应用更多,IFN,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40KD),持续病毒应答（SVR）单用普通IFN（3MU3/Wim）12%-19%单用PEG-IFN-2a(180g1/w)25%-39%PEG-IFN优于普通IFN普通IFN利巴韦林44%-47%PEG-IFN利巴韦林54%-56%,药物疗效比较选择干扰素标准剂量48周,PEG-IFN优于普通IFN联合治疗优于单药治疗利巴韦林禁忌者单用PEG-IFN或IFN治疗,药物疗效比较选择,PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案,各种治疗应答的定义,病毒学应答早期病毒学应答(earlyvirusresponse,EVR)治疗12周时HCVRNA阴性（或最低检测限）或降低2个对数级(Log)以上治疗结束时病毒学应答(endoftreatmentvirusresponse,ETVR)在治疗结束时HCVRNA阴性（或最低检测限）持续性病毒学应答(sustainedvirasresponse,SVR)治疗结束至少随访24周时检测HCVRNA阴性（或最低检测限）,病毒学应答的新定义,*RVR=rapidvirologicalresponse*EVR=earlyvirologicalresponse,0,2,0,4,0,6,0,8,0,1,0,0,SVR(%),87%,52%,n=120,n=82,RVR是一个有价值的预测因素,FerenciP,etal.JHepatol2005:43:425,RVR=4周时HCVRNA50IU/mL,派罗欣180g/周+利巴韦林10001200mg/天;所有基因型患者,4周：HCVRNA50IU/mL,4周：HCVRNA下降2log,10,30,50,70,90,病毒载量的下降速度与SVR有关,固定疗程,检测限=2logHCVRNA,2logHCVRNA,考虑停药,治疗到24周HCVRNA检测,丙肝病毒定性试验(-),丙肝病毒定性试验(+),继续治疗至48周,停药观察,HCVRNA定性检测（-）或定量(-),继续治疗至48周,中国丙肝防治指南,慢性丙肝标准治疗方案基因非1型或(和)HCVRNA2106拷贝/ml,首选PEGIFN-2a利巴韦林联合治疗,治疗方案：PEG-IFN-2a180g，每周1次，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。,也可普通IFN联合利巴韦林治疗,注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN或普通IFN,基因1型标准治疗方案疗效不佳病人中探索增加剂量,增加药物剂量,增加利巴韦林的剂量1200mg/d,增加派罗欣的剂量,派罗欣270g/周治疗48周,派罗欣360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣180g/周治疗，共计48周,延长疗程至72周,cEVRHCVRNA(),根据RGT策略调整治疗方案,HCV基因型检测,nEVR下降2log,pEVR下降2log，HCVRNA(+),基线时(0周),RVR检测(4周),EVR检测(12周),加大药物剂量或使用新的化合物,个体化方案,国产试剂检测灵敏度差可造成临床评价发生偏差,国产试剂检测限1000cps/ml国外50IU/ml按（IU/ml0.854cps/ml0.538）公式换算相差17倍治疗过程中可能导致在4周RVR检测时发生偏差导致过早的乐观评价误导治疗方案影响最终的治疗效果随访过程中使患者的复发检出时间延迟误导临床评价,治疗小结,中国丙肝防治指南所推荐的方案仍然是目前标准的治疗方案基因型是最重要的丙肝治疗预测因素决定大致的疗程EVR是最基本的疗效预测因素保证满意的疗效RVR是有效的疗效预测工具鼓励病人全程治疗根据治疗时的病毒学应答采取个体化治疗方案（RGT策略）是未来提高丙肝疗效降低复发率的治疗方向,乙肝丙肝抗病毒治疗的不同（1）,乙肝丙肝急性肝炎多呈自限性易慢性化高达85%慢性化率仅5%-10%IFN-能显著降低慢性化不需要治疗IFN-24w联合利巴韦林ALT慢乙肝ALT2ULN应予治疗ALT（-）者多有组织学改变ALT标志免疫活跃应视为患者应抗病毒治疗有助于达到完全应答疗效与ALT（+）者相似,乙肝丙肝抗病毒治疗的不同（2）,乙肝丙肝病毒负荷HBeAg+HBVDNA105拷贝/mlHCVRNA2106拷贝/mlHBeAg-HBVDNA104拷贝/mlHCVRNA2106拷贝/ml决定是否给予抗病毒治疗推荐选择治疗方案（剂量疗程）肝硬化无论ALTHBVDNA高低应抗病毒代偿期：核苷（酸）IFN-？严密观察下IFN-利巴韦林失代偿期：核苷（酸）IFN-（禁忌）肝移植IFN-（禁忌）,乙肝丙肝抗病毒治疗的不同（3）,乙肝丙肝干扰素HBVDNA2108拷贝/mlHCVRNA2106拷贝/ml疗效预测ALT水平(10ULN)HCVRNA非1型EVREVRRVR,丙肝治疗不良反应及处理,干扰素,丙肝抗病毒治疗的禁忌症,中国丙肝防治指南,干扰素-2a主要不良反应及处理,流感样症状：发热寒战头痛肌肉酸痛乏力处理：1睡前注射2注射同时口服NSAIDs骨髓抑制：WBCPLT1中性粒细胞0.75109/LPLT50109/L处理：减量1-2周后复查如恢复逐渐增加至原量2中性粒细胞0.5109/LPLT30109/L处理：停药粒细胞集落刺激因子（G-CSF）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）,干扰素-2a主要不良反应及处理,精神异常：抑郁焦虑妄想精神病自杀处理：用药前评估用药密切观察必要时及时停药诱导自身抗体产生：抗甲状腺抗体ANA抗胰岛素抗体可出现：甲状腺疾病（甲亢甲减）糖尿病血小板减少处理：严重者停药,利巴韦林的主要不良反应及处理,溶血性贫血定期血液学检测肾功不全禁用利巴韦林Hb100g/L减量Hb80g/L及时停药致畸性男女患者在治疗期间及停药后6个月内避孕,监测随访,接受抗病毒治疗患者1治疗前：肝肾功能甲状腺功能血糖血尿常规心电图和心功能（老人）评估精神状态2治疗后血常规：1次/周41次/月51次/3月ALT：1次/月治疗结束后6个月内1次/2月HCV-RNA：治疗3月时结束时结束后6个月时其他甲状腺功能每6个月定期评估精神状态,监测随访,未接受抗病毒治疗患者无指征存在禁忌症不愿接受治疗肝炎患者：ALT1次/6个月肝硬化患者：AFP1次/3-6月必要时检查：BUCTMRI内镜X线造影,谢谢,Thankyou,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.,HCV生活周期,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)常见的不良反应,流感样症状：头痛、发热、乏力治疗后2天开始出现WBC降低和/或PLT减少治疗后1-2周开始下降4-6周之后逐渐稳定停药后4周左右恢复,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)常见的不良反应,食欲不振、体重下降脱发（轻度，停药后可逆）注射部位反应治疗后2天开始出现皮疹潜伏期420天,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)少见的不良反应,腹泻精神异常治疗后24周内出现睡眠改变疲劳抑郁精力差、对日常活动和交际失去兴趣，无助，无望，易怒，易哭，自杀倾向想退出，停止治疗呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎）血管炎视觉障碍（视网膜病变）内分泌异常甲状腺功能异常（发生率15）血糖异常自身免疫性疾病（甲状腺炎）,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)治疗期间需进行的监测指标,血糖肌酐尿酸AST/ALT碱性磷酸酶甲状腺功能,胆红素血红蛋白W.B.C.计数血小板计数凝血酶原时间精神症状的评估,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)不良事件的一般处理原则,掌握好药物的适应症和禁忌症把握好病人的入选和排除标准积极对症处理不良反应出现不良事件后必要时进行剂量调整治疗期间积极随访观察,中性粒细胞减少,中性粒细胞计数中位数(109/L),时间（周）,BL4812162024283236404448525660646872,1.5,1,2,2.5,3,3.5,0.5,0,派罗欣180g+安慰剂,IFNalfa-2b3MIU+利巴韦林,派罗欣180g+利巴韦林,ANC剂量1000/L时从90mcg开始,中性粒细胞减少的处理,派罗欣剂量调整特定的剂量下调指导原则,中性粒细胞减少的处理,粒细胞减少通过对派罗欣进行剂量调整可以有效处理，也可不调整派罗欣的剂量但同时使用粒系集落刺激因子（G-CSF）剂量：300g皮下注射2-3次/周，并调整剂量使ANC维持在750/mm3。,血小板减少,血小板计数中位数(109/L),时间（周）,BL4812162024283236404448525660646872,2000,100,派罗欣180g+安慰剂,IFNalfa-2b3MIU+利巴韦林,派罗欣180g+利巴韦林,PLT派罗欣剂量75,000/ul时,从90mcg开始,血小板减少的处理,派罗欣剂量调整特定的剂量下调指导原则,血小板减少的处理,通过对派罗欣进行剂量调整可以有效处理。严重血小板减少的病人可以输注血小板悬液。可以使用粒巨系集落刺激因子（GM-CSF）同时提高粒细胞和血小板的水平。人重组IL11（rhIL-11）是目前唯一批准用于促进血小板生成的药物，并且与GCSF间无不良相互作用。,血红蛋白水平中位数(g/dL),时间（周）,15.50,BL4812162024283236404448525660646872,血红蛋白减少,10.0,5.0,派罗欣180g+安慰剂,IFNalfa-2b3MIU+利巴韦林,派罗欣180g+利巴韦林,HB利巴韦林剂量8.5g/dl600mg2g/dl600mg600mg治疗4周后,仍12g/dl停药,利巴韦林剂量调整,针对患有稳定的心血管病的病人,利巴韦林停止后,可继续接受派罗欣的治疗根据研究者判断,利巴韦林可重新以600mg开始,血红蛋白减少的处理,严重贫血的治疗,对于HCV患者血红蛋白低于12g/dl（男性）和11g/dl（女性）可使用人重组促红细胞生长因子(Epoetin)初始治疗,初始剂量皮下注射40,000U/wk,4周后,血红蛋白未增加到1g/dl以上,提高剂量至60,000U,如果仍无法提高血红蛋白水平则停,血红蛋白增加1g/dl，此后又降低（男性低于15g/dl、女性低于13g/dl）,重新用药初始剂量为30,000U/wk，并以5,00010,000U至40000U/wk的剂量治疗,如果血红蛋白超过16g/dl（男性）或14g/dl（女性）,停药,注射部位反应的处理,在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木对局部应用酒精擦干在室温下注射，注射器与皮肤呈45o至90o不要按摩注射部位更换注射部位,ALT升高和黄疸的处理,ALT进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议派罗欣减量至90ug出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用派罗欣给予降酶退黄处理,抑郁症的处理,在治疗前常规进行抑郁症表格调查必要时可能需要应用抗抑郁药请神经科医生会诊,咳嗽的处理,监测肺浸润或者肺功能损害的体征评估血红蛋白除外其他原因（比如变态反应、支气管感染）建议病人:增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非镇静止咳药避免环境刺激,甲状腺功能变化的处理,派罗欣治疗可与甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进相关。约有1%6%的患者出现甲状腺功能异常。如果出现，需要请内分泌科医生会诊，指导甲状腺药物的使用，如果药物控制较好，可以继续派罗欣治疗。,视网膜病变的处理,在接受干扰素治疗的患者中，可以出现结膜下出血、视网膜出血和脱脂棉斑。开始治疗前，尤其是高血压和糖尿病患者，应当接受仔细的眼底镜检查。治疗期间接受眼科检查。如果视网膜病变在治疗期间出现加重，应当停用派罗欣。对增生性视网膜病变的患者应当在眼科医师的监督下慎重处理。,定期随访的重要性,慢性丙肝治疗的时间比较长，病情变化比较多检测治疗的各种副反应，保证患者的身体健康观察病情变化，适时调整治疗方案保证顺利完成整个治疗疗程，使治疗的疗效最大化评估治疗疗效,主要随访监测项目,血常规,肝功能,病毒学标志,甲状腺功能,精神状态,血糖,开始治疗后检查,第1个月应检查1次/12周,以后1次/月,1次/月，连续3次,以后病情改善1次/3个月,治疗开始后每3个月检测1次HCVRNA,1次/月，如果治疗前就存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能,有明显抑郁症和自杀倾向的患者立即停药并密切监护,治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗,加强医患沟通,丙肝患者有多种临床表现，从无症状到HCC全面了解患者的信息，有助于了解疾病状态、争取获得最佳疗效加强医生对病人的教育建立病人管理系统,Mainetal.JofViralHepatitis.2004,病史,危险因素,症状,药物史,生活方式等,体检,肝穿刺等,实验室检查,疾病传播,自然史,营养状态,酒精摄入,合并用药等,与病人讨论治疗方案与风险/获益,治疗期间注意事项,可能结果,治疗前详细介绍疾病的自然病程，说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以及定期来医院检查的重要性多给患者关心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合，从而提高疗效,加强治疗的依从性,对HCV感染患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价纤维化与炎症坏死严重程度,评价可能伴随的疾病过程（例酒精性肝病NASH）,疗效的评估,病理学诊断,病理组织学检查对丙型肝炎的诊断衡量炎症和纤维化程度评估药物疗效预后判断等至关重要,慢性丙肝治疗的研究进展,1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,SVR(%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素24周1998年1,干扰素48周1998年1,干扰素+利巴韦林1998年1,2,Pegasys2000年3,4,Pegasys+利巴韦林2002年5,6,*ITT分析,75,Pegasys+利巴韦林2002年,取得EVR并坚持全量的病人,我国是丙型肝炎的高发区抗-HCV阳性率为3.2%以长江为界北方高于南方我国以1b2a常见,抗-HCV阳性率(),国内流行病学调查,丙肝的主要传播途径,丙肝病毒灭活方法,HCV对一般化学消毒剂敏感1000C5m