第一届晚期乳腺癌国际诊治共识指南会议

.,第一届晚期乳腺癌国际共识指南ABC1,F.Cardoso医学博士EORTC秘书长ESO乳腺癌项目协调人葡萄牙里斯本Champalimaud癌症中心乳腺癌科主任,.,报告纲要,1）为什么还要举行“这一次”乳腺癌会议?我们是否真的需要晚期乳腺癌指南?,2）主要ABC1推荐意见,3）晚期乳腺癌指南的实施与未来,.,为什么需要晚期乳腺癌指南?,每8到10名女性当中将有1名患有乳腺癌在欧洲：每2.5分钟就有一例确诊每6.5分钟就有一例死亡,2007,1991,2002,全球每年死亡的患者超过50万中位生存期：2至3年!,.,60,48,36,24,12,0,。6。4。20。0,1990-19941985-19891980-19841974-1979,转移性乳腺癌患者的生存期随时间的变化,GiordanoSH,etal,Cancer100：44-52,20041974-20001。0。81995-2000,Chiaetal,Cancer110：9739,20071991-2001,Months过去10年里，转移性乳腺癌的中位生存期得到改善（从1991年的14个月提高至2001年的22个月），但是转移性乳腺癌的进展是以天/月衡量的，而且中位存活期仍是2至3年!这不是慢性病!,.,HER-2+乳腺癌：进展最多三阴性乳腺癌：进展最少雌激素受体+乳腺癌：90年代出现进展后处于停滞,HER-2状态和是否接受曲妥珠单抗治疗对转移性乳腺癌预后的影响,0%,25%20%15%10%5%,2yrs,3yrs,5yrs,19971997,雌激素受体和/或孕激素受体阳性肿瘤中位存活率为22个月，且从90年代起并未逐步增加（Ais介绍）50%45%40%35%30%,转移性乳腺癌存活趋势,Sundquistetal.EBCC2010,abst#453,Dawoodetal.ASCO摘选1018.2008,不同转移性乳腺癌亚型的进展各有不同,.,遵守指南能够改善患者预后,Hebert-Croteau,etal.JCO2004,为什么需要晚期乳腺癌指南?,.,两项对晚期乳腺癌生活的调查开始使情况发生改变,转移性乳腺癌获得的关注太少,在整个调查期间发现了转移性乳腺癌患者在患病期间感到负罪感、被抛弃、被隔离和孤独感等令人担忧的状况,.,是时候该做出改变了!,ESO-转移性乳腺癌国际工作小组,TheBreast16，910，2007,Cardoso,etal.JNatlCancerInst,2009;101:11741181,PaganiO,SenkusE,etal.JNatlCancerInst,2010;102:18,可登陆获得文稿,.,ABC1推荐的主要原则,应用现代肿瘤学的主要原则：,多学科治疗,专业乳腺癌科循证医学,（请停止“权威导向”医学!）,个体化（定制）治疗,记住晚期乳腺癌的特点,患者的喜好和积极参与,.,国际诊治共识指南已经制定完成我们有责任实施这些指南!,,.,1）晚期乳腺癌的管理很复杂，因此多学科团队内专家的参与（包括但不限于医学、放射、肿瘤外科、影像学专家、病理学家、妇科医生、肿瘤心理学家、社工、护士和临终关怀专家）至关重要（LoE：专家意见）。（100%）,总体推荐,.,总体推荐,2）从确诊晚期乳腺癌开始，应该为患者提供合理的心理护理、支持性护理和症状相关的干预作为对她们护理的常规工作。使用的方法必须个体化，以满足每一位患者的需求。,（LoE：专家意见）。（100%）,.,总体推荐,3）在进行仔细的评估和确诊转移性乳腺癌后，应该讨论护理的潜在治疗目标。应该告诉患者转移性乳腺癌无法治愈但是可以治疗，并且女性可以在患有转移性乳腺癌的情况下存活更长的时间（有些情况下可以存活很多年）。,这种对话应该以易懂的语言进行，尊重患者的隐私和文化差异，并且在可能的情况下应该提供书面信息。,（LoE：专家意见）（97%）,.,总体推荐,4）患者（和她的家属、护工或支持网络，在患者同意的情况下）应该受邀全程参与决策流程。,在可能的情况下，应该鼓励患者由能够支持她们的人员陪同并共担治疗决定（例如家庭成员、护工、支持网络）。,（LoE：专家意见）（100%）,.,总体推荐,5）晚期乳腺癌管理中经认可的护理标准非常有限。在获得合适的知情同意后，且患者同意参与的情况下，必须优先安排患者参与设计良好的前瞻性随机临床试验。（LoE：专家意见）（100%）,6）医学界已经注意到晚期乳腺癌治疗成本产生的问题。所有情况必须做出平衡的决定，做出决定时必须考虑患者的幸福、预期寿命和患者的偏好（LoE：专家意见）。（100%）,.,总体推荐,7）经确证的患者报告结果能够提供症状严重程度的有用信息以及对总体生活质量产生的负担和影响。,系统收集这些信息应该与其它临床评估相结合，并构成治疗和护理决策的一部分。,（LoE：专家意见）。（100%）,未满足的需求：确定晚期乳腺癌治疗的最佳终点,.,无进展生存期,利：1）不易被后续治疗影响,2）更快获得,弊：1）相对于生存期的益处而言，并不是一个很好的替代指标,2）并不总是带来具有临床意义的益处（只在与症状控制和/或低毒性有关时）,3）更主观的终点（特别是在难以获得疗效评价的情况下,（例如骨病）,什么是转移性乳腺癌治疗的最佳终点?,存活期,利：1）最客观的终点,2）最需要的终点（对于患者和医生而言）,弊：1）可能会被随后的治疗所影响,2）需要更长时间随访,3）极少数药物能够延长生存期,.,影像学、肿瘤标志物和疗效评价,8）转移性乳腺癌的最小分期检查包括病史和体格检查、血液和生化检测、胸腔、腹腔和骨成像（LoE：2C）。（67%）,注：,生化检测包括肝功能测试、肾功能、电解质、钙、总蛋白和白蛋白,在很多情况下进行胸腔X光、腹部超声和骨扫描就已经足够（对最佳成像形态进行了很多讨论-LoE2C）,共识认为PET-扫描不应该是最小分期检查的一部分，但是在特定情况下应使用,.,影像学、肿瘤标志物和疗效评价,9）不能对无症状患者进行常规的脑部影像学检查。但这一方法适用于所有患有转移性乳腺癌的患者，包括HER-2+和/或三阴性的转移性乳腺癌（LoE：专家意见）（94%）,但是,需要慎重评估指征和症状，因为脑转移的临床表现有时候不太明显，尤其是HER-2+或三阴性转移性乳腺癌。,在出现先兆性指征或症状时，由于累及中枢神经系统的患者检测前就患病概率较高，因此对该类病人应该考虑降低影像学检查的条件,.,我们是否应该对无症状患者进行脑部影像学检查?,支持降低症状性中枢神经病变风险?增加本地化措施作为一个选择的可能性?临床试验机会,反对无获益的直接证据中枢神经系统导向治疗的副作用排除在临床试验外假阳性开支CourtesyN.Lin,.,影像学、肿瘤标志物和疗效评价,10）辅助治疗后肿瘤标志物在诊断或随访中的临床价值并未得到明确，但是它们的使用（如果水平升高）能够协助疗效评价，尤其是患有无法测量的转移性疾病的患者。仅肿瘤标志物出现变化不能改变治疗方案。,（LoE：2C）（84%）,.,11）总体而言，ET或CT的疗效评价分别应该每2至4个月或2-4个疗程后进行，由疾病的进展、转移的位置和范围以及治疗方式决定。对于很多患者而言，靶病灶的成像已经足够。对于某些患者而言，例如无痛性疾病患者，可以考虑减少监测次数。如果怀疑患有帕金森病或出现症状，无论计划的间隔周期有多久，都应该及时进行其他测试。必须进行详细的病史和体格检查。,（LoE：专家意见）（81%）,影像学、肿瘤标志物和疗效评价,.,转移性疾病的活组织检查,12）如果便于取样，必须进行转移病灶的活组织检查（最好提供组织学），以便确诊，尤其首次诊断转移时（LoE：2C）（96%）,13）如果在临床上可行，生物标志物（尤其是HR和HER-2）在转移性治疗时必须至少再重新评估一次（LoE：2C）（90%）,.,反对重新活检缺少一级证据无增加存活率的前瞻性研究一些前瞻性研究正在进行（但是并不将存活作为主要终点）有误解的风险很多国家并不在医保范围内,支持重新活检如果可能对治疗决定产生影响，那么就是合理的旧病历/来自其他机构利益/风险之间的平衡难度：淋巴结vs.骨或肝脏精确度：软组织vs.骨,.,转移性疾病活组织检查,14）如果转移性病灶的肿瘤生物学检测结果与原发性肿瘤不一致，目前尚不知道应该使用哪种结果进行治疗决策。,由于难以进行解决这一问题的临床试验，我们推荐受体在至少一次活检中呈阳性的情况下采用定向治疗（ET和/或抗HER-2治疗），不考虑时间点。,（LoE：专家意见）（87%）,.,15）治疗的选择必须至少考虑三个因素：HR和HER-2状态，以前的治疗和它们的毒性、无病间期、肿瘤负荷（定义为转移部位和数量）、生理年龄、体能状态、合并症（包括器官功能障碍）、绝经情况（对于ET）、对快速疾病/症状控制的需求、社会经济和心理因素、患者所在国家的可用疗法和患者喜好。,（LoE：专家意见）（100%）,治疗总体,.,转移性乳腺癌定制疗法,为患者定制,生理和临床上为疾病定制,目标个体化治疗,.,16）患者的年龄不应被作为不提供有效治疗的原因,（LoE：1B）。（97%）,同时也不能做为过度治疗的原因!LancetOncol2012;13：e14860EJC2012;onlineDOI10.1016/j.ejca.2012.10.004,治疗总体,.,17）转移性乳腺癌患者的一个很小但是很重要的一个小团体，例如寡转移性疾病患者，可以实现完全缓解并能长期生存。部分这些患者可以考虑采用多模式治疗（LoE：专家意见）。（96%）,需要前瞻性临床试验来解决这一问题。,请参见Pagani,Senkusetal.JNCI2010;102：18,治疗总体,.,治疗总体,18）目前并不知晓切除期乳腺癌患者的原发性肿瘤的真实价值。但是，部分患者可以考虑进行这一手术。值得重视的是，一些研究显示只有进行手术时，关注早期患者细节程度（例如获得清楚的边缘和治疗腋下疾病）与关注手术一样时才有价值（LoE：2B）。（100%）,前瞻性临床试验确定了这一方式的价值，目前正在进行最佳人选和时间的研究。,参见Pagani,Senkusetal.JNCI2010;102：18,.,自激注入假说,必须控制原发性肿瘤,在可能的情况下必须控制转移病灶（即有限时）,研究重点：,前瞻性（随机化）数据（局部疗法原发/转移）重新评估检查有限转移性疾病的价值,（如果局部疗法被证明有效）,.,化疗（总体）,34）联合化疗和单药序贯化疗都是合理的选择。根据可用数据，我们推荐单药序贯化疗为转移性乳腺癌的首选疗法。,应该为快速临床进展、致命内脏转移或需要快速症状和/或疾病控制的患者保留联合化疗（LoE：1B）.（96%）,请参见Cardosoetal，JNCI2009;101：11741181,缺少治疗最佳顺序的资料在转移性疾病的治疗过程中极少数单一疗法可使患者生存获益,一致推荐：使用的每一种药物或方案并不一定需要监管批准，但是必须基于证据，且疗效已获得证明，且毒性可以接受（与患者共同确定）,.,主要结果,单药试验：T（38%）和A（33%）RR相似（P.08）。与A相比，T治疗组PFS的HR为1.19（95%CI，1.04-1.36;P.011）生存期的HR为1.01（95%CI，0.88-1.16;P.90）,联合试验：RR在基于T的联合治疗组为57%（10%完成），对照组为46%（6%完成）（P.001）。与基于A的联合治疗组相比，基于T的联合治疗组无进展生存期HR为0.92（95%CI，0.85-0.99;P.031），而生存期HR为0.95（95%CI，0.88-1.03;P.24）,单用A治疗组无进展生存期明显优于单用T治疗组，但RR或生存期并非如此,基于T的联合治疗组RR和无进展生存期明显优于基于A的联合治疗组，但是生存期并非如此,.,主要结果,联合试验：RR在基于T的联合治疗组为57%（10%完成），对照组为46%（6%完成）（P.001）。与基于A的联合治疗组相比，基于T的联合治疗组无进展生存期HR为0.92（95%CI，0.85-0.99;P.031），而生存期HR为0.95（95%CI，0.88-1.03;P.24）,单药试验：T（38%）和A（33%）RR相似（P.08）。与A相比，T治疗组PFS的HR为1.19（95%CI，1.04-1.36;P.011）生存期的HR为1.01（95%CI，0.88-1.16;P.90）,57%,单用A治疗组无进展生存期明显优于单用T治疗组，但RR或生存期并非如此,基于T的联合治疗组RR和无进展生存期明显优于基于A的联合治疗组，但是生存期并非如此,在这一联合试验中的患者：RR为,为未接受过紫杉治疗的患者,（在目前接受一线治疗的人群中这一认知更不适用）,.,D+TV+T,中位无进展生存期（月）D+T：12.4V+T：15.3P=0.67HR0.94（95%CI0.71-1.25）,AnderssenetalEBCC2010InpressJClinOncol,多西他赛/曲妥珠单抗对比长春瑞滨/曲妥珠单抗HERNATA试验N=284,一线转移性乳腺癌之前没有使用多西他赛可测量疾病N=81,长春瑞滨+曲妥珠单抗,RR,TTP,紫杉组长春瑞滨组,58%66%,6个月8.5个月,TRAVIOTA：紫杉烷+曲妥单抗对比长春瑞滨+曲妥单抗紫杉醇或多西他赛+曲妥珠单抗,p=0。09BursteinHJ，etal。Cancer。2007;110：965-972。,在HER-2+疾病中的推断：,长春瑞滨的疗效至少相当于紫杉，且毒性明显更小多西他赛+曲妥珠单抗长春瑞滨+曲妥珠单抗,长春瑞滨和卡培他滨：持续有效且无脱发现象,.,ER阳性转移性乳腺癌,19）内分泌治疗（ET）是激素受体阳性疾病的首选方案，即便在出现内脏疾病的情况下，除非考虑到或证明为内分泌耐药或者需要快速应答的疾病,（LoE：1A）.（100%）,主要讯息：,一些其它具体推荐（见文稿）,.,HER-2阳性转移性乳腺癌,27）应该尽早向所有提供HER-2阳性转移性乳腺癌患者提供抗HER-2治疗，除了存在使用这种治疗的禁忌症（LoE：1A）.（91%）,主要讯息：,29）在抗HER-2治疗并使用细胞毒素和内分泌药物进行治疗取得进展的患者应该在随后的治疗中增加抗HER-2治疗，因为这有利于抑制HER-2通路（LoE：1B）.,目前尚不知晓转移性乳腺癌抗HER-2治疗的最佳持续时间（也就是何时停药）（97%）,一些其它具体推荐（见文稿）,.,支持和临终关怀,37）对于所有有需要的患者必须提供有效的疼痛治疗（包括廉价的吗啡）。,（LoE：1A）（100%）,主要讯