海洋药物PPT课件

-,1,海洋天然药用活性产物的研究进展,-,2,一、概述,海洋药物研究的现况和意义,-,3,21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到各国政府的普遍重视。我国是一个海洋大国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国有关海洋天然产物和海洋药物的研究因起步较晚，还远远落后于一些发达国家。我们如何在未来的海洋资源研究领域中占据一席之地？这是诸多有识之士共同关注的问题。,-,4,海洋面积约占地球表面积的71%左右，有3.6亿平方公里。海洋是生命之源，其中蕴涵着丰富的生物资源，这些生物分属于49个门，数量达20余万种，其中有许多种类是海洋中特有的。“向海洋进军，从海洋中索取更多的药用资源以供人类的需求”亦已成为世界各国政府和人民的共识。,-,5,就海洋药用资源的研究而言，从20世纪70年代开始，在国际上兴起了海洋天然产物研究的高潮，经30余年的发展，各国研究人员已从不到1%的海洋生物种群中发现各种具有生物活性的天然产物1.5万余种，它们广泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋动物中，这些天然活性成分主要包括抗生素类、萜类、生物碱类、聚醚类、多糖类、多肽和蛋白质等，它们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景，其中有一些活性成分，如：Ara-A、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin1等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。,-,6,生命起源于海洋地球表面积的71%为海洋海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）极高的生物多样性和分子多样性,-,7,25,000余种化合物（截至2008年6月）,海洋天然产物研究状况,生物来源海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等各类海洋生物（共22门，1,822属，3,018种）,生物活性靶点:离子通道、信号转导通路（PKC）、微管蛋白、DNA等活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎,结构类型萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸,结构特点多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮,-,8,进入临床研究的海洋天然产物或其衍生物,-,9,国内海洋药物发展历程,1、公元前1027年，尔雅（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用2、约公元前三世纪，黄帝内经：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯3、神农本草经,本草纲目,本草纲目拾遗收录海洋药物110余种4、1977年出版的中草药大辞典载药5767味，其中海洋药物144种（128味）5、1993年出版的中国海洋药物辞典收录海洋药物1600条，包括，海洋动物药物1431条，海洋藻类药物125条，矿物药物6条，其他特殊生物活性的化学成分药物38条6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。7、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等)；若干个候选药物正在进行临床研究(泼力沙滋、D-聚甘酯、几丁糖酯、K001等)。,-,10,中国东南海微生物中活性先导化合物的发现和优化海洋微生物中抗癌等活性先导化合物的发现和优化海洋动植物中活性先导化合物的发现和优化,从海洋中采集并鉴定供课题研究用动植物品种共310多种、微生物菌株6000余株；分离并鉴定480余种海洋天然产物的化学结构，其中新化合物145种，新结构骨架化合物24种通过生物活性测定发现100余种化合物显示出显著的抗癌、抑制乙酰胆碱酯酶或抗菌等生物活性；获得或申请国家发明专利11项。,我国海洋天然产物发展课题,十五“863”计划,-,11,药源问题瓶颈因素,RequirementComprehensivepharmacologicalevaluation:hundredsofmilligramsClinicalstudies:gramsMarket:15kg=3,00016,000tonssponge/yearStrategies1.ChemicalSynthesis?Complexstructures,richincentersofasymmetry2.Harvestingwildinvertebrates?Lowyields:10-6%wetweight(ppm,ppb)3.Mariculture(Aquaculture)?Farawayfromneeded,uncertainties4.Cellculture?Longway5.Fermentationofmicroorganisms?Mostpossibility,-,12,开拓新药源海洋生物资源海洋微生物：一般微生物、共生微生物、极端环境微生物等；海洋大型生物：深海、极地、人迹罕至岛礁等的动植物。海洋生物基因资源海洋药源生物基因海洋微生物基因运用新技术、新方法和新思路基因工程发酵工程组织/细胞培养海洋化学生态学,发展战略:开拓新药源,运用新技术,-,13,特殊的海洋环境也造就了海洋生物基因的特殊性，其特殊的药用基因资源是寻找海洋药物的资源宝库。海洋生物活性代谢产物是由单个基因（如直链肽等）或基因簇（绝大多数次级代谢产物）编码、调控和表达的，获得这些基因即预示着可获得这些化合物.相关技术：基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程、生物反应器等生物技术.已进行基因克隆和表达的肽和蛋白质:海葵毒素、芋螺毒素、海蛇毒素、鲎凝集素、血蓝蛋白、别藻蓝蛋白、鲨鱼软骨血管新生抑制因子等。,基因资源,-,14,二海洋抗肿瘤活性物质,从海洋生物及其代谢产物中筛选和提取具有特异化学结构的天然活性物质是抗肿瘤药物开发的重要来源。从海洋活性物质中筛选攻克肿瘤的特效药，无疑是国内外科学家研究的热点，美国国立肿瘤研究所每年筛选30000个新的抗肿瘤化合物，约5来自海洋生物。现已证实，约10的海洋动物提取物有抗P381白血病及KB细胞活性，3.5的海洋植物提取物有抗肿瘤或细胞毒活性。,-,15,近几十年来，已从海洋微生物、海洋植物、海洋动物中发现很多具有抗肿瘤的活性物质，目前已从珊瑚、苔藓虫、海藻、海绵、海葵、海兔、海星、海胆、海鞘、海贝、乌贼、鲨鱼等多种海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质，包括萜类、酰胺类、肽类、大环内酯、聚醚、核苷等多种类型的化合物。它们抗肿瘤作用的机制一般：(1)干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合；(2)调节蛋白激酶C合成；(3)抑制蛋白质合成；(4)增强机体自身防御体系；(5)抑制肿瘤新生血管形成。,-,16,目前从海洋生物中发现具有体内外抗肿瘤的活性物质种内繁多，来源广泛，分子结构多种多样，作用机理各不相同，但绝大多数还在试验或临床前研究阶段，少数处于临床阶段，也有一些已开发成药物用临床试验或批准生产，下面对海洋抗肿瘤的活性物质的研究现状作简要的概述。,-,17,1、已进入临床的抗肿瘤的海洋生物活性物质,我国已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有:鲨鱼油；鲨鱼肝脏中提取物的抗癌剂角鲨烯；从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖药物海力特；刺参中的酸性黏多糖刺参多糖钾；海嘧啶是化疗药与海藻多糖等组成的复方抗癌制剂；海王金牡蛎是从牡蛎肉提取的牡蛎多糖；鲸鲨软骨中提取的6-硫酸软骨素；海参提取物“909胶囊”；长棘海星苷；脱溴海兔毒素等；,-,18,国外已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有:,海兔毒素15和10(Dolastatin15and10)从1976年Pettit小组首次从海兔中分离环肽类抗肿瘤活性成分以来，人们已从海兔(Dolabellaauricularia)中追踪分离到18个抗癌活性肽Dolastatin118。Dolastatin10是一种四肽，它能抑制肿瘤细胞的微管聚合，能降低肿瘤血管90%的血流量，对小鼠P388淋巴细胞白血病细胞的IC50为0.04g/ml，具有很强的抗肿瘤生物活性。Dolastatin15和Dolastatin10已经完成全合成，并正在美国进行期和期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。,-,19,苔藓虫素(bryostatins)总合草苔虫Bugulaneritina为海洋底栖动物。1982年Pettit等从中分离得第一个具抗癌活性的大环内酯类化合物bryostatin1，它除了能直接杀灭癌细胞外，还能促进造血功能，因此是极有希望的新型抗癌药物。此后，美国和日本学者又从不同海域产的总合草苔虫中分离得17个此类成分。bryostatin1经FDA批准在美国进入期临床试验，用于治疗白血病、淋巴肉瘤、肾癌、宫颈癌、黑素瘤等癌症。,-,20,膜海鞘素(didemnins),膜海鞘素是从膜海鞘科(Didemnidae)一种Trididemnum海鞘中分离的系列环肽，曾被认为自海洋生物筛选出的最有希望的具有抗病毒、抗肿瘤活性环肽化合物。其中膜海鞘素didemninA、B、C三种，在体外和体内都具有抗病毒和抗肿瘤活性。1984年6月经美国LDNA(新药试用调查处)备案，didemninA成为第一个进入临床期试验的海洋天然产物，尽管最后被淘汰，但作为海洋抗癌剂的研究仍具有里程碑的意义。didemninB的抗癌活性表现最强,它既能抑制蛋白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合成，目前，DideminB已进行了人工全合成,该药已完成了临床期实验,有希望开发成治疗癌症的新药。现已从海鞘中陆续分离的20余个环肽类化合物均显示出不同程度的抗肿瘤和抗病毒活性，它们的作用机制主要是抑制蛋白质和RNA合成，有望开发成新型抗癌药物。,-,21,eleutherobin和discodermolideeleutherobin是从一种Eleutherobia软珊瑚中得到的二萜苷，而discodermolide是从海绵中获得的多羟基内酯。它们是除紫杉醇外另两种具有稳定微管功能的化合物，其生物作用机制的特殊性吸引了研究者的广泛注意。eleutherobin对乳腺、肾、卵巢及肺癌等不同肿瘤细胞株显示极高的抑制活性，IC50在1015nmol/L。discodermolide对P388细胞的IC50为0.5g/ml，且对其它多种人肿瘤细胞株显示细胞毒性，同时具有显著的免疫抑制活性。eleutherobin和discodermolide是未来几年极有希望发展为有效抗癌剂的候选化合物，其中discodermolide已完成临床前研究，进入期临床试验。,-,22,ecteinascidinsecteinascidins是从加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata中得到一系列四氢异喹啉生物碱ecteinascidins729、743、745、759A、759B及770。动物体外和体内实验均显示强的细胞毒和抗肿瘤活性，其中ecteinascidin743活性最强，对L1210细胞的IC50为0.5ng/ml，P388小鼠体内实验在15g/kg剂量其T/C为167%。该化合物是DNA合成抑制剂，作为有效的抗癌剂目前已进入期临床试验。,-,23,IsohomohalichondrinB和homohalichondrinB,IsohomohalichondrinB是从新西兰深水黄海绵（Lissodendoryxsp.）中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚大环内酯化合物，对P388细胞株的IC50为0.18ng/ml，由NCI进行的对60余种人肿瘤细胞株的体外筛选表明，其平均的IC50为0.115nmol/L。与一些微管蛋白结合剂如秋水仙碱、紫杉醇作用机制相似，微管蛋白结合实验表明其为微管聚合的高效抑制剂。halichondrinB是从同种海绵及海绵（Halichondriaokadai）中分到的与IsohomohalichondrinB相似的化合物也具有相似的抗肿瘤作用及相同的作用机制，目前已完成临床前研究，进入期临床试验。,-,24,Agelasphins和KRN7000,Agelasphins是从日本一种海绵Agelasmauritianus中分离到一类神经酰胺苷(脑苷酯)类化合物，体外实验无细胞毒性，但对荷瘤小鼠的体内实验表明为有效的抗肿瘤剂，可激活巨噬细胞和NK细胞，从而发挥抗肿瘤作用，其合成的衍生物KRN7000(49)目前已完成临床前研究，进入期临床试验。,-,25,Squalamine,Squalamine是从白斑角鲨Squalusacanthias中获得一种甾体生物碱squalamine，为有效的内皮细胞增殖抑制剂，目前作为新生血管抑制剂类抗癌药物已进入期临床试验。,-,26,3、正在研究中的海洋生物抗肿瘤活性物质,31微生物来源抗肿瘤活性物质海洋天然药物筛选的微生物主要来源是自由海水、海洋底泥和海洋动植物共附生微生物。Beman等的研究结果显示：自由海水中活性菌株筛得率为10，海洋底泥为27，共生、附生微生物为48%，从中可以看出，从海洋动植物共生、附生微生物中筛选分离抗肿瘤活性物质的可能性要更高，这是因为海洋共生、附生微生物为了协助宿主生长代谢或给宿主提供化学保护，往往会形成更加丰富多样的代谢途径，产生更多的活性物质。,-,27,3.1.1海洋细菌类抗肿瘤活性物质,自海洋假单胞菌中分离到抗癌抗生素硝吡咯菌素之后，人们开始在海洋微生物中寻找新的抗癌药，并且已把目光转向海洋微生物的培养、发酵技术及其代谢产物的研究上，目前日本在这方面的研究处于领先地位。产生抗肿瘤活性物质的海洋细菌主要是假单胞菌属(Pesudomonas)、弧菌属(Vibrio)、微球菌属(Microccocus)、芽抱杆菌属(Bacillus)、肠杆菌属(Enterubacteriu)和别单胞菌属(Alteromonas)等。,-,28,日本学者冈见发现的一株黄杆菌属(Flavobacterium)海洋细菌能产生一种胞外多糖，已定名为Marinactin，对多种肿瘤细胞的抑制率达75%95%，能延长荷瘤小鼠的寿命，显著增加脾脏抗体形成细胞，在体外它能刺激淋巴细胞的转化作用，活化巨噬细胞，已在日本作为治疗肿瘤的辅助药物上市。1997年Canedo等报道从海洋底泥中分离到一种芽抱杆菌，从该菌株的发酵液中分离到一种新的异香豆素PM-94128，其对肿瘤细胞P388、A-549、HT-29及MEl-28表现出很强的细胞毒活性，IC50均为0.05umol/l。PM-94128抑制蛋白质合成的IC50均为0.1umol/l，抑制DNA合成的IC50均为2.5umol/L。Chondramides、是从粘球菌Chondromyces中发现的一类新型缩酚酸肽，对体外多种人癌细胞有极强的细胞毒性，如K31(颈部肉瘤)、K562、HL60和PKK2等，半数抑制浓度IC50为60g/ml，是一种强效抗癌剂。,-,29,3.1.2海洋放线菌抗肿瘤活性物质,Federica等对约40000株来自全球不同海域的海洋微生物的研究结果表明：能产生活性物质的放线菌中，有31属于链霉菌(Strepomycetes)，69属于稀有放线菌(主要是小单胞菌属：Micromonaspora)。而产生活性物质的真菌则分别来自Acremonium、Alternaria、Aspergillus、Cephalosporium、ChaetomiumCladosporium、Geotricun、Fasarium、Gliomastix、Humicola、Paecilomyces、PenicillliumPestalotia、Plectosphaeerella等属。,-,30,Thiocoraline是一种具有显著抗肿瘤活性的缩酚酸肽，是从生长于印度洋靠近莫桑比克海岸的软珊瑚上分离到的一株小单胞菌(Micromonosporasp.)所产生的，对肿瘤细胞P388的IC50为0.002g/ml，ThiocoraIine具有细胞周期阻滞作用，但不抑制拓扑异构酶H及DNA断裂，最主要的抗肿瘤机理可能在于抑制DNA聚合酶，Thiocoraline目前已经进入临床前期试验。海洋放线菌常产生结构奇特的大环内酯化合物，Tapio1as等在加利福尼亚海沟的一种珊瑚(Pacifigugiasp.)的表面分离到的链霉菌的培养物中发现了结构新颖的OctalactinA，此化合物为寡霉素A的20-羟基衍生物，为含有少见的八元环的内酯官能团的19碳酮基化合物，OctalactinA在体外有抗B16-F17鼠黑素瘤细胞和HCT-116人胃癌细胞活性，其IC50值为0.0072g/ml。,-,31,3.2海藻类抗肿瘤活性物质,从巨大鞘丝藻（L.majuscula）中分离出2种新颖的高效活性免疫抑制肽，即MicrocolinsA.B，在体外作用有明显的抗小鼠P388白血病细胞活性。前沟藻（AmphidiniumSp.）中含有一种大环内酚类活性物质，即前沟藻内酯AmphidinolideA，具有体外抗肿瘤活性。凝集素(Algaelectin)又称选择素,多种海藻中存在凝集素，分子量在1000030000D左右,多数以单体形式存在。海藻凝集素具有多种生物活性。几乎所有的海藻凝集素对人淋巴细胞均有强的激活能力。粗状红翎菜的种同族凝集素和冻沙菜凝集素在体外分别能抑制白血病细胞L1210及小鼠乳腺癌细胞FM3A增殖,可望作为抗癌剂研究。,-,32,藻蓝蛋白(Phycocyanin)是藻胆蛋白中的一种,是一类寡聚体蛋白,由和亚单位构成,亚基分子量在1722kD之间,少数还存在亚基,分子量约为30kD。每种亚基由脱辅基蛋白(Apoprotein)和开链四吡咯结构的藻蓝胆素(PCB)组成。藻蓝蛋白具有光敏作用和良好的抑癌作用。此外，藻蓝蛋白对免疫系统有某种刺激和促进作用。,秦松等人从钝顶螺旋藻等4种蓝藻中克隆了别藻蓝蛋白(RAPC)基因并进行了全序列测定,运用重组DNA技术,以融合蛋白的方式在大肠杆菌中获得了重组APC的高效表达。该表达产物经动物实验证明其对小鼠S180肉瘤有显著的抑制作用，抑瘤率在4564之间，ig和ip均有效，对荷瘤小鼠的胸腺指数和白细胞数量无明显影响。,-,33,3.3海绵中主要的抗肿瘤活性物质,海绵(Marinesponge)属于多孔动物门(Porifera),是一大类极低等多细胞海洋动物,约占海洋物种总量的1/15。从1950年首次报道从海绵中分离到活性物质以来，海绵引起了人们广泛的关注。据不完全统计,19972000年间ChemicalAcstract(CA)收录的关于海绵研究的论文共有684篇,其中发现抗肿瘤活性的报道占了52.6%,涉及到的活性物质约307种。海绵中含有丰富的抗肿瘤活性物质，现已从不同的海绵体中得到的抗肿瘤活性物质有大田软海绵酸、软海绵酸、海绵吖啶生物学碱、海绵脂肪酸的衍生物、海绵杂环化合物、海绵倍半萜化合物、海绵二萜类化合物、海绵双溴化酪氨酸代谢产物、海绵吲哚生物碱、海绵咪唑醇、蜂海绵毒素、酪氨酸代谢物、海绵多羟基链四烯酸内酯等类物质。,-,34,Pompol小组1987年首次从深海海绵（Discodermiadissoluta）中分离的抗肿瘤活性成分海绵多羟基链四烯酸内酯discodermolide，其抗肿瘤机制与紫杉醇类似，但抗菌素有丝分裂效应比紫杉醇大100倍，现已由Novartis公司进行临床试验。海绵（Pseudaxingssacantharella）中提取的咪唑醇Girodazole，体内试验显示可抑制MA16/C乳腺癌，M5076细胞肉瘤，体外试验抑制P388肿瘤细胞系的生长，该化合物已进行I期临床试验。其作用机制是抑制延长或终止阶段的蛋白质合成。由海绵（Verongiaaerophoba）产生的酪氨酸代谢物Aeroplysinin1，能抑制上皮细胞生长因子受体(EGFR)酪氨酸蛋白激酶的磷酸化作用，因而对高表达的乳腺癌、肺癌有极强的抑制作用，该化合物现已进人I期临床试验。,-,35,Malaysiatin是一种从太平洋婆罗洲海绵Pseudaxlnyssasp.中分离得到的环肽，它是第一个homodetic型的环七肽，肽环全部由-氨基酸组成，它对P388、KB细胞的抑制率分别能达到82和70。从海绵Geodiasp中分离得到的两种环肽GeodiamolideA和B具有非常强的细胞毒活性。此化合物的全合成已完成。蒂壳海绵属(Theonella)海绵是结构新颖的生物活性天然物质的良好来源。从日本采集的蒂壳海绵属海绵中分离得到5种新的多功能杂环多肽TheopederinsA-E。这些Theopederin对P388白血病细胞具有强烈的细胞毒活性,其IC501ng/ml。最有潜力的是TheopederinA,体内抗P388的试验结果表明其有显著的抗肿瘤活性。,-,36,易杨华等从西沙群岛永兴岛的棕色扁海绵(Phakel-liafuscaThiele)的乙醇提取物中获得1个新的环肽化合物cycloheptapeptide(Pro1-Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr)。该化合物具有抗有丝分裂活性和抗肿瘤活性,其潜在的应用前景正在评价之中。这是首次从产于我国海域的Phakellia属海绵动物中分离获得此类化合物。从斐济和几内亚海域离海海绵Jaspis中分离提取的环肽Jaspamide有较强的细胞毒性，其化合物结构的全合成已完成。从印度洋助扁海蹄属Phakelliacostata中分离出的一种环肽PhakelistatinI具有抑制肿瘤细胞生长的作用，抗白血病活性强。,-,37,从二种软海绵（H.Okadai）、（H.melanodocia）中分离得到一种C38脂肪酸聚醚衍生物，它对KB细胞很强的抑制率。软海绵属分离到的一种长链脂肪酸的多醚衍生物，能抑制癌基因的表达。从三浦半岛海绵（H.Okadai）提取物通过硅胶和SephadexLH2，柱层析分离得到三种抗肿瘤活性成份，即Okadai、rhalichondrinA及HalichondrinB，Okadai对P388和L1210白血病细胞，NorhalichondrinA和HalichondrinB对B16黑色素瘤有显著抑制作用。由巴哈马群岛海绵（DercitusSpeciesSponge）产生的的吖啶生物碱（Dercitin），在10-9mol/L的浓度下可抑制人及小鼠的白血病、肺癌、结肠癌细胞的生长，作用机理可能是作为核酸的插人剂以及干扰DNA，RNA的生物合成。从日本海绵（Discodermiacalys）及海绵（Theonellaswinihoe）提取的CalyculinACL-A化合物是脂肪酸的衍生物，它能抑制小鼠P388和L1210白血病细胞系的增殖，以及抑制蛋白磷酯酶I活性和蛋白磷酯酶（PP-1、PP-2）的活性。,-,38,从新西兰及冲绳群岛海绵（Mycalesp.）及（Theonellasp.）中提取出海绵杂环类化合物，即MycalamideA，B及On-namide，对P388肿瘤细胞系、HL60，HT29，A549人肿瘤细胞系以及B16黑色素瘤、Lewis肺癌、M5O76卵巢癌等皆有抑制作用，并能使ras基因转化的NRK细胞系回复突变至正常细胞，并抑制p21-ras的蛋白合成。南沙群岛海绵(Phyllospongiaofliascens)产生五种倍半砧化合物，即PhyllactonesA、B、C、D、E，对KB细胞系有中等程度细胞毒性作用。海绵(Myrrnekiodermastys)产生多种二萜类化合物，即Styxeno1-7组份，其中Styxenol1、3、6对小鼠P388白血病细胞系及人A549肺癌细胞系均有中等程度的细胞毒性作用。,-,39,3.4珊瑚与海葵抗肿瘤活性物质,我国南海南沙群岛、西沙群岛、淇汀Wit海及北部湾有丰富的珊瑚海洋生物资源，不同种类的珊瑚中含有多种抗肿瘤活性物质，海洋前列腺素也最早发现于柳珊瑚中，1969年Wein-heimer等人由海洋腔肠动物中一种珊瑚（Plexaurahomomalla）体内，发现大量的前列腺素(PG)类化合物，它们具有抗肿瘤活性而引人注目。由冲绳岛珊瑚（C.uiridis）中分离出一类新型PG类化合物，即含有前列腺酸骨架和环戊烯酮结构的Clavulone类化合物，它们显示较强的抗肿瘤活性。,-,40,从八放珊瑚Telestoriisei中分离到一种抗肿瘤的卤化十二烷活性物质，即：Punaglandin能抑制L1210白血病细胞的增殖。由我国南海西沙群岛采集的软珊瑚（avulariaVirclisGuoy）和Gaimard中分离到5种不饱和内酯环状二萜化合物，其中二种能显著升高cAMP水平，明显抑制艾氏腹水瘤细胞癌细胞的DNA合成。由软珊瑚Sarcophytonglaucum中分离得到一种二萜化合物，即SarcophytolA，它可抑制甲基亚硝胍诱导的小鼠大肠癌生长以及抑制小鼠自发性肝癌的形成，可望研制成新的抗肿瘤生化药物。由加勒比柳珊瑚（Pseudoplexauraporosa）中提取的萜类化合物，即14-deoxycrassin及pseudoplexaurol具有强的抗肿瘤作用。,-,41,从日本海珊瑚（StoloniferclayulariaNindis）中分离得到的卤化前列腺素类化合物，即Chlorovu-lone、bromovulone和iodovulone可抑制HL60白血病细胞系的增殖，低浓度时可使细胞分裂停止于G:期，并能延长肉瘤荷瘤小鼠的寿命。软珊瑚Sinulariasp.中存在一种天然环二肽，由苯丙氨酸和精氨酸构成，研究表明该环二肽具有免疫调节功能，是一种抗肿瘤新型化合物。1990年，中山大学实验室首次成功合成这种环二肽。,-,42,目前已知海洋生物毒素中，以西沙群岛海葵毒素（Palytoxin）的毒性最为强烈，远远超过河豚毒素(Tetrodotoxin)，但它具有极强的抗肿瘤活性和冠状动脉收缩作用。由沙海葵（Palythoaliscia）中分离出四种抑制P388淋巴白血病(PS)的低分子量肽类，即为PalystatinA，B，C，D，它们由17种氨基酸组成，其中A和B为糖肽，C和D为相对应的肽，其分子量分别为4500，4000，3300，3000。PalystatinA，B，C，D对体外PS瘤系细胞系的ED50分别为0.0023，0.020，0.0018和0.022g/ml。加勒比海葵（Stichodactylahelianthus）中提取的海葵毒素，是一种分子量为17400-18200的多肽，可抑制肿瘤细胞。目前，已分离的几十种海葵毒素具有广泛的生物功效，其中有细胞毒、心脏毒及溶血活性等作用，并且还有用于研制抗肿瘤的单抗免疫毒素。,-,43,3.5海兔抗肿瘤活性物质,海兔属软体动物门腹足纲后鳃亚纲海兔动物，外形似兔子，行动缓慢，体色善变，遇敌害即施放“烟幕”。海兔毒腺能分泌一种带酸性的乳状毒液。海兔体内存在着多种结构独特、生理功能各异的次生代谢产物（如萜类、毒素、甾体、大环内酯及肽类等）其中肽类化合物尤为引人注目。人们已从印度洋、太平洋等海域的海兔(Dolabellaauricularia)中追踪分离到18个抗癌活性肽Dolastatin118。Dolastatin15和Dolastatin10已经完成全合成,并正在美国进行期和期临床试验,主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。,-,44,从南太平洋海兔（Aplysiaangasi）的消化腺中分离得到有细胞毒活性的萜类化合物，即Aplysistatin，它具有抗肿瘤活性，对鼠淋巴细胞白血病显示抗肿瘤细胞活性，其ED50为2.6g/ml。分离得到的另一种卤化倍半萜醇化合物，即Deodactol，亦显示抗肿瘤活性。黑斑海兔（AplysiaKurodai）卵中分离出一种糖蛋白AplysininE，由3个亚基组成，分子量为250KD，它具有抗菌和抗肿瘤双重活性。此外，黑斑海兔的紫色液体中尚分离出一种细胞溶解因子，即AplysianinP，亦是一种糖蛋白，其杀肿瘤细胞效力更强，当浓度为5ng/ml时，对肿瘤细胞即有显著的溶解作用。,-,45,3.6海参、海星、海胆抗肿瘤活性物质,我国有丰富的海参资源，现已发现海参素属(holothuria)、辐肛参属（Actinopyga）、白尼参属（Bohadshia）等近30多种海参中含有海参苷，又称为海参素（holothurins），能抑制癌细胞，抗肿瘤，抗真菌抗辐射等多种功能。由刺参（StichopusjaponicusSelenka）体壁经酶解而分离提取的刺参酸性粘多糖，具有广谱的抗肿瘤作用，实验证明，小鼠经腹腔或静脉注射提取物，对转移性肿瘤有显著的抑瘤作用，特别是对MA737乳腺癌的功效可达88%。,-,46,海星又名海盘车，皆属棘皮动物门（Echinodemata）海星纲（Asteroidea），海星体近扁平，呈星状，从海星体内可提取出十余种生化活性物质，其中有皂苷、甾醇、多糖、多肽等。不同种海星来源的提取物均显示出抗肿瘤、抗病毒、抗真菌等药理活性。从海星（A.Planci）（P.Miniata）和（PisastesSp.）中分离出的皂苷，对人口腔癌(KB)细胞系有细胞毒性作用。通常，由海星纲Asteroidea中分离提取的皂苷成份为甾体皂苷，而海星纲Holothuroidea中分离提取的皂苷系三萜类皂苷，并且，这种海星皂苷具有极强的溶血性。从太平洋采集的原瘤海星（Protoeasternodosu）分离得到一种皂苷Nodososide，具有极强的细胞毒活性。,-,47,我国的海胆种类约有100余种，其中大连紫海胆、马粪海胆有较高的药用价值，其生殖腺可加工成各类成药，海胆的提取物具有明显的抑制癌细胞生长作用，海胆生殖腺中含有大量的二十烷酸，这是一种预防心血管疾病的药物。白棘三列海胆（Tripncustesgratilla）的毒腺提取物具有多种药物效应，不仅能抑制肿瘤细胞，而且对离体平滑肌具有收缩作用。,-,48,3.7海鞘抗肿瘤活性物质,海洋被囊动物(Tunicate)海鞘（Ascidian），是与脊索动物种属亲近的原索动物，它是一群以单体或群体生活的海栖生物。目前世界上约有二千余种海鞘，现已发现海鞘中有各种抗肿瘤和抗病毒的生化活性物质，有的种类有显著的抗肿瘤和抗病毒的活性，是一类很有开发前景的抗肿瘤活性物质。现从海鞘中分的抗肿瘤活性物质有膜海鞘素、去氢膜海鞘素、红树海鞘生物碱、海鞘环肽、海鞘芳香族生物碱、海鞘大环内酯、海鞘萜烯醇等类活性物质。,-,49,从加勒比海Didemnid科的一种海鞘（TrididemunmSP.）中分离得到有抗病毒和抗肿瘤的三个环肽类化合物，即DidemninA、B和C，它们能抑制RNA和DNA病毒的增殖，其中以DidemninB的抗瘤作用最强。这种环肽类化合物既有显著的抗肿瘤活性，又是潜在的抗病毒剂和免疫调节剂，可望研制成新的抗癌药物，美国已将此生化药物进人期临床试验。此外，还从该种海鞘中分离得到另外三种环肽PatellaminA、B和C，它们对L1210白血病细胞也具有强烈的细胞毒作用。它们的作用机制主要是抑制蛋白质和RNA合成，有望开发成新型抗癌药物。,-,50,红树海鞘生物碱Ecteinascidins是从加勒比海红树海鞘（Ecteinascidiaturbinata）中提取的一组有希望的抗病毒、免疫抑制、抗肿瘤药物，其中Ecteinascidin743对腹腔移植B16黑色素瘤和P388白血病细胞有明显的抗肿瘤活性，在较低的浓度下可抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，现已进入临床期。从冲绳海鞘（DidemnumSP.）分离得到的一个五环芳香族生物碱Ascididemin，以及由海鞘（Cystadytsedellechiajei）分离得到含酞胺基侧链的四环芳香族生物碱CystodytinA，B和C，这些化合物对小鼠白血病细胞L1210和人上皮癌KB细胞皆有强烈的细胞毒性。从红海紫色海鞘（EuclistomaSP.）分离到含四环吡啶环的生物碱化合物，对体外培养的神经母细胞瘤细胞系，可诱导细胞良性分化，能抑制肿瘤细胞的增殖，作用机理可能是改变细胞内的cAMP水平。,-,51,由冲绳海鞘（EudistomaSP.）分离的一种大环内酯化合物IejimalideA、B，对白血病细胞L1210和L5178:细胞株皆具有强烈的细胞毒性，IC50为0.001-0.06，ug/ml。由橙色群体海鞘（AplidinmSP.）中分离得到一种烯醇类化合物Aplidiasphingosine，它对L1210白血病细胞株的IC50为1.9g/ml。由海鞘(LissoclinumPatella)分离到8种含恶喹琳、噻唑环的环状肽，这些脂溶性肽的细胞毒性以Ulithiacyclamide的作用最强，其IC50为0.35g/ml。由海鞘（Lissoclinumbistratum）中分离到一种大环内酯类化合物blstratemes能抑制HL1210前髓系白血病细胞系的生长。,-,52,3.8鱼类抗肿瘤活性物质,鲨鱼属脊椎动物门软骨鱼纲(Chondrichthyes)，约有250多种鲨鱼。鲨鱼抗肿瘤活性物质的开发研究，在国际上颇受关注。现已发现，鲨鱼对癌细胞有极强的免疫力，将癌细胞接种于鲨鱼体内，它也不会致癌。从双髻鲨的软骨中含有一种抗癌因子，能抑制肿瘤新生血管形成，称之为血管生成抑制因子(AngiogenesisInhibitionFactor)，它是一种多肽类活性物质。从鲨鱼（Cetorhinusmaximus）和鲸鲨（Rhincodonty-pitsSmith）的软骨中，提取分离出鲨鱼酸性粘多糖，亦称6一硫酸软骨素它具有抗肿瘤、抗凝血、降血脂等作用。1994年美国食品和药品管理局已正式批准对鲨鱼软骨的期临床研究。姥鲨肝脏中提取的鲨鱼油，加适当的乳化剂制成油水型的口服乳剂，经动物实验证明，对小鼠转移性肿瘤S180、Hala.、Leuris等三种实体瘤均有显著的抑制作用，并经I、H期临床疗效观察证实，这类鲨烯制剂对食管癌、胃癌均有明显的抑制作用。,-,53,-,54,-,55,三海洋抗心血管疾病活性物质,从海洋生物寻找防治心血管疾病新型药物已成为天然药物研究的新热点。尽管海洋药物的研究起步较晚，但在近30年的研究历程中，已从海洋生物资源中提取出数量可观、结构新颖的生物活性物质，其中的一些显示出降压、强心、调整血脂、溶栓、抗心肌缺血及改善微循环等心血管活的作用，当前这方面的研究已展现广阔的前景。,-,56,在近十年内，我国已有多种海洋抗心血管疾病药物投入临床或使用，如藻酸双酯钠（PSS）、血海灵、复合MPS、甘糖酯和D-聚甘酯、鱼肝油酸钠、海星胶代血浆、褐藻淀粉硫酸酯、褐藻酸钠、紫菜多糖、甘露醇烟酸酯、甲壳质及其衍生物、珍珠母注射液、鱼油多烯酯等药物。,-,57,1多糖及其衍生物,1.1天然活性多糖：从化学结构上分海洋抗心血管疾病天然活性多糖主要包括海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多糖、刺参粘多糖、低聚葡萄糖胺等。,-,58,粘性甲壳素为一种氨基多糖，是以海蟹虾壳为原料，经甲壳质脱乙酰基，再经低分子化处理而得。粘性甲壳素有降低血清胆固醇的作用，并能使血小板黏附率降低。海星酸性粘多糖是从棘皮动物门陶氏太阳海星(SolasterdawsoniVerrill)分离到的一种粘多糖(简称SDAMP)。药理实验发现,SDAMP对实验动物有明显降低胆固醇作用，并有温和的抗凝血作用。SDAMP是治疗微循环障碍和高血脂冠心病、脑血管病等有前途的药物。刺参酸性粘多糖自刺参(StichopusJaponicusSelenka)体壁细胞中提取的一种粘多糖(简称SJAMP)，其化学成分为氨基半乳糖、已糖醛酸、岩藻糖和硫酸酯基组成的聚合物，其分子比值为1:1:1:4，制成刺参酸性粘多糖钾注射液，对弥漫性血管内凝血有较理想的抗凝效果，对心脑血管等栓塞性疾病的疗效与肝素类似。,-,59,1.2活性多糖衍生物人们在海洋天然产物中寻求具有心血管活性物质的同时，根据构效关系的规律性，开拓对海洋天然产物的应用范围。经研究发现，一些具有抗凝活性物质，在结构上很多都具有硫酸酯基。认为抗凝特性与其分子中的硫酸酯基、磺酰胺基、羧基及空间结构、聚合度等有关。基于此认识，对已知物质的结构进行改造，合成了许多具有心血管活性的多糖衍生物。,-,60,褐藻淀粉酯钠褐藻淀粉是存在于掌状海带(LaminariadigitataLamx)等褐藻中的一种多糖成分，主要是由1.3-配糖键连接的-D-葡萄糖的多聚物，经磺化得到的褐藻淀粉酯钠。药理实验已证明该物质有类似肝素样的抗凝及降血脂作用，能有效地抑制和延缓动脉粥样硬化的发生和发展。褐藻酸双酯钠（简称PSS）PSS是在褐藻酸钠分子的羟基及羧基上分别引入磺酰基及丙二醇基所形成的双酯钠盐，对缺血性脑、心血管疾病有一定疗效，有明显的抗凝、降压、降脂、降低血粘度及扩张血管，改善微循环的作用。PSS的研制，是将海洋天然低活性物质改造成高活性药物的典型代表。,-,61,甘糖酯(MS871)MS871是在PSS的基础上新研制的一种海洋药物，属低分子量的类肝素药物，与PSS相比，具有更好的抗栓作用。其作用机理可能与其降低血液粘度，增加纤溶活性及降血脂等有关。甲壳质衍生物粘性甲壳素具有降血清胆固醇作用，但无抗凝性。若将甲壳素胺化或磺化，则具有类似肝素的抗凝作用和激活脂蛋白酶的作用，1983年，Muzarelli发现硫酸N-羧甲基甲壳素具有延长血凝的肝素样作用，随后，Shigehiro等又报道了甲壳质衍生物磺化位置、分子量等与抗凝活性、脂蛋白酶(LPL)释放能力的关系，通过控制上述因素，可得到具有高抗凝活力(为肝素的1.92.2倍)的衍生物。,-,62,2多元不饱和脂肪酸,海洋生物中的多元不饱和脂肪酸成分对于维护人体心脑血管系统的正常功能具有重要意义。流行病学调查证实:经常大量吃鱼的人，极少患有冠心病等动脉粥样硬化类疾病。科学家们对爱斯基摩等多处渔民的调查都得出了类似的结论。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是两种重要的-3型不饱和脂肪酸，其主要药理作用是:（1）抑制血小板聚集、抗凝血、预防血栓形成。（2）调整血脂。（3）提高细胞可塑性，降低血液粘度。现在国内乙酯型EPA、DHA制剂已用于临床，多种保健品亦已投放市场。,-,63,3氨基酸类活性物质,国外已从狭叶海带和海带科的其他藻中分离出一种降压成份褐藻氨酸。它具有抗肾上腺素作用，降压，调节血脂平衡及防治动脉粥样硬化的作用。牡蛎及蜈蚣藻中富含牛磺酸(Taurine)及其衍生物，牛磺酸是以一种氨基磺酸游离态存在，有明显的降胆固醇和稳压作用，牛磺酸可促进大脑发育，改善充血性心力衰竭、抗心律失常、抗动脉粥样硬化，牡蛎制品在临床上可用于高血脂症辅助治疗。海星胶是从罗氏海盘车、陶氏太阳海星体壁结缔组织中提取的明胶，制成含14种氨基酸的血浆代用品，能迅速提高和维持血压，。,-,64,4多肽类活性物质,从海洋生物特别是腔肠动物中得到的多肽类物质多为海生毒素，其中许多具有心血管活性。从黄海葵（Anthopleuraxanthogrammica）中提取的多肽物质Anthopleurins：Ap-A、Ap-B和Ap-C，对心脏有很强的正性肌力作用。各含有48个氨基本酸残基，由三个二硫链连结起来。Beras从槽沟海葵（Anemoniasulcata）中分离出来两个多肽ATX-I和ATX-。ATX-I、分别含有46、47个氨基酸，在结构上与Ap-A具有同源性，ATX-与Ap-A具有相似的药理作用，均对心脏表现为强的正性肌力作用。,-,65,水母毒素是从水母(Chrysaoraquinquecirrha)的触手中得到的肽类毒素，能改变膜离子的通透性，影响细胞内钙。水母毒素使大鼠主动脉条产生收缩，这种作用可被钙拮抗剂硝吡啶和维拉帕米所阻断。Conotoxtin是从芋螺(Conusgenus)中得到的一类具神经毒性的活性肽。-conotoxtin是一个阻断钙通道的多肽。从软珊期类的角珊瑚Goniopora中提取出来的生物活性肽Gonioporatoxin，分子量为12000，对心脏有正性肌力作用，其强度大于强心苷类。麝香蛸素(Eledosin)是肽类中已知最有效的降压物质。,-,66,5甾类活性物质从海洋生物中提取的抗心血管疾病甾类生物活性物质较少。从褐藻等多种藻类内提取到的岩藻甾醇能使血液中胆固醇含量下降83%,并可减少脂肪肝和心脏内脂肪的沉积，同系物异岩藻甾醇和马毛甾醇均有降固醇作用。从南海的甘蓝柔荑珊瑚（Nephtheabrassica）中分离的四羟基甾醇具有抑制心肌收缩的作用，对心律失常伴有心动过速者，效果较好，并有降血压的作用。柳珊瑚甾醇是由南海小棒短指软珊瑚（Sinulariamicrolavata）中分离到的一种甾醇类物质，具有明显的抗心律失常和心肌缺血的作用，能舒张血管、降低血压、减慢心律及减少心肌耗氧量，有望开发成心血管疾病药物。,-,67,6甙类活性物质海参纲和海星纲中含有皂甙类物质海参甙holothurins和海星皂甙asperosaponins。asperosaponins主要表现为持续的降压作用。holothurins有溶栓作用，但对离体豚鼠心脏表现为毒性作用。7核苷类活性物质D-N-甲基异嘌吟是从（Anisodorisnobilis）海绵中分离得到的核苷类活性物质，具有持续的降压作用。另一类核苷是从加勒比海海绵（Crytotethiacrypta）分离的腺苷的甲氧基衍生物海绵素(spongesine)，海绵素可舒张冠脉血管。,-,68,8萜类活性物质从我国西沙群岛水域的软珊瑚（ClavulariaVirdisQuoyandGaimard）中分离的绿柱虫内醇A（clavudiolA）是一种内酯二萜类的新结构化合物，对平滑肌的收缩有抑制作用，主要是抑制细胞外Ca2+内流与细胞内Ca2+释放，还具有明显对脑缺血损伤的保护作用，有望开发为舒张脑血管及脑缺血损伤的保护用药。,-,69,9非肽类含氮化合物活性物质,非肽类含氮活性成分多为蛋白质的次生代谢产物，分布较广，种类较多。现已发现的主要类别有：酰胺类、吡啶类、吡嗪类、哌啶类、喹啉酮类等活性物质。从海洋中分离的粘盲鳗素是酰胺类化合物，具有显著刺激起搏点的强烈心脏兴奋作用，并对心肌生化、心肌供血及收缩频率具有稳定作用。从海仙人掌腔肠动物分离的吡嗪类，具有降低全血粘度，防止血栓形成的作用，能预防或改善心脑血管疾病。,-,70,从南海鳞灯心柳珊瑚（Juncellasquamata）中提出取的三丙酮胺（triacetonamine，TAA）对麻醉猫、兔、大白鼠均有明显的降压效果，起神经阻断作用，其盐酸盐可治疗心律失常，心肌缺血、缺氧、降血脂、调正血压及心律等；因其结构简单，现已采用全合成法，得到了合成品。从南海短指多型软珊瑚提取的喹啉酮(quinolone)具有明显的心血管活性，实验证明有舒张血管平滑肌作用，增加心脑血流量并具有正性肌力作用，缓解心肌缺血及