药理学-李庆平-9抗高血压药

抗高血压药AntihypertensiveDrugs,高血压的分类与诊断标准,类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度,1级高血压1401599099尚无器官损伤,2级高血压160179100109已有器官损伤,（中度）但功能尚可代偿,3级高血压180110损伤的器官功能,（重度）已失代偿,（轻度）,抗高血压药,主要用于治疗原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压机制尚未阐明，继发性高血压是某些疾病的一种表现。,血压形成的基本因素：,心排血量：心功能外周血管阻力：小动脉紧张度足够的血液充盈(循环血量),神经调节：交感神经系统,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,第一节抗高血压药物分类,根椐药物作用部位和机制不同可分五类（一）利尿药：氢氯噻嗪（二）钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平（三）肾素-血管紧张素系统抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利2.血管紧张素受体阻断药：氯沙坦3.肾素抑制药：雷米克林,（四）交感神经抑制药：1.中枢性降压药：可乐定、利美尼定2.神经节阻断药：樟磺咪芬3.去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利舍平、胍乙啶4.肾上腺素受体阻断药：受体阻断药：普萘洛尔受体阻断药：哌唑嗪和受体阻断药：拉贝洛尔（五）血管扩张药：肼屈嗪、米诺地尔,第二节常用抗高血压药,一、利尿药,作用较弱，平均降压10%，多数病人在用药后24周内见效，可用于各型高血压（基础降压药）轻症-单用，中、重症-合用。不良反应轻。利尿药降压作用肯定，价廉易得，适合中国国情,可单独用于轻、中度高血压的治疗；高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者.,氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）,【降压机制】初期：排钠利尿血容量BP长期：排钠血管壁胞内Na+Na+-Ca2+交换胞内钙血管平滑肌舒张BP；胞内钙血管平滑肌对缩血管物质反应/舒血管物质敏感；直接舒张血管（结构与舒血管药二氮嗪似）,氢氯噻嗪hydrochlorothiazide,【降压特点】1.口服吸收良好；2.降压作用温和，持久，对立、卧位均有效3.长期应用仍可致不良反应：1）血浆肾素水平-血管紧张素，醛固酮-水钠潴留-耐受性；2）血K+、Na+、Mg2+；3）高血糖，高血脂；4）升高血尿酸。,1.受体阻断药,【降压作用机制】阻断心脏1受体COBP；阻断肾小球旁器1受体肾素分泌；阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体其正反馈作用，NA释放；阻断中枢受体外周交感活性增加前列环素的合成。,二、肾上腺素受体阻断药,【降压特点】1.作用温和、缓慢、持久，中等强度2.不易产生耐受3.降压时伴心率，CO【临床应用】适用于各型高血压；尤适于肾素活性高、CO高受体阻断药+利尿药+扩血管药：可有效治疗中度或顽固性高血压,2.受体阻断药,哌唑嗪（Prazosin）、特拉唑嗪（terazosin)多沙唑嗪（doxazosin)【机制】选择性阻断交感神经突触后膜1受体1.降压作用：特点：起效快，中等偏强；扩张阻力血管和容量血管；降压时不减少肾血流量及肾小球滤过率；降压时反射性兴奋交感，不影响心率及肾素分泌。,2.长期应用TC、TG、LDL，HDL-胆固醇3.用于各型高血压，重度高血压合用利尿药、受体阻断药【不良反应】首剂现象：严重体位性低血压、晕厥、心悸等。哌唑嗪首剂0.5mg，临睡前服可避免。长期用药可致水钠潴留，加服利尿药,3.和受体阻断药,拉贝洛尔（labetalol）：阻断、和1受体阻断1和，外周阻力BP；对无效起效快，作用温和，适于各型高血压及高血压危象；较易引起体位性低血压,三、钙通道阻滞药硝苯地平（心痛定）nifedipine,【降压特点】1.口服吸收好，起效快、强；2.松弛A平滑肌，对V影响小；3.对高血压者降压显著，对正常人无作用；4.久用反射性心率，CO（合用受体阻断剂），血浆肾素活性。5.作用短暂，可致血压剧烈波动,氨氯地平Amlodipine(络活喜,第三代二氢吡啶类),【降压特点】对血管平滑肌选择性更强;2.口服吸收率及生物利用度更高（90%）；起效和缓，渐进降压，疗效维持久（t1/24050h)；3.不增加交感活性；4.轻中度高血压。,四、肾素血管紧张素系统抑制药,.,失活肽,BP,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang,肾素,血管收缩,ACEI,AT1受体拮抗药,缓激肽,血管扩张,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图,BP,心室/主A肥厚,醛固酮,肾素抑制药,【降压机制】,抑制血浆与组织ACE，减少Ang生成，舒张A/V，外周阻力；缓激肽降解，促进NO和PGI2生成扩血管减弱Ang对交感神经末梢突触前膜AT受体作用，NA释放；中枢RAS，中枢交感活性外周交感活性。血管组织Ang，防止血管增生、重建，改善顺应性肾脏组织Ang，其抗利尿作用及醛固酮分泌水钠潴留。,血管紧张素I转化酶抑制剂卡托普利captopril,【适应症】各型高血压，尤其是伴CHF、缺血性心脏病和糖尿病肾病的高血压；降压特点：（1）降压时不伴有心率，不影响CO；（2）可防止和逆转心肌与血管重建；（3）长期应用不易引起电解质紊乱、脂质代谢障碍（4）增加肾血流量，保护肾脏。,【不良反应】低血压（2%）：应从小量开始；刺激性干咳（520%），因肺血管激肽、PGs所致；高血K+、血管神经性水肿、肾功能受损；影响胎儿发育；久用血Zn2+、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+。,选择性阻断AT1受体阻滞Ang介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应降压特点：1）口服起效快，首过消除明显，作用维持久、24h平稳降压，36周后达最大效应2）不良反应较ACEI少：较少引起干咳及血管神经性水肿；仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠,2.血管紧张素受体阻断药氯沙坦losartan,第三节其他抗高血压药,一、中枢性抗高血压药,代表药：可乐定、甲基多巴、利美尼定、莫索尼定等,可乐定clonidine【药理作用】中等偏强抑制交感活性心收缩力，CO，肾血流量和肾小球滤过率不变；胃酸分泌和胃肠蠕动；对CNS有镇静作用。,【降压机制】选择性激动延脑孤束核及侧网状核交感神经突触后膜2受体外周交感活性BP；激动延脑侧网状核的咪唑啉I1受体外周交感活性BP；激动外周交感N突触前膜2受体及其相邻的咪唑啉受体负反馈NA释放BP大剂量激活外周血管平滑肌上的2受体，收缩血管,【临床应用】适于中度高血压，尤肾性高血压或高血压兼溃疡病者【不良反应】嗜睡、口干（50%);久用引起水钠潴留；（与利尿药合用）恶心、眩晕等；突然停药交感功能亢进症状。,甲基多巴methyldopa,【作用与机制】降压作用与可乐定似，中等偏强。降压时伴心率，CO；外周血管阻力，尤以肾血管阻力明显，不影响肾血流量和肾小球滤过率，尤适用于肾性/肾功能不良高血压患者。甲基多巴在脑内转化为-甲基去甲肾上腺素后激动中枢突触后膜2受体而降压,利美尼定（rilmenidine)/莫索尼定（moxomidine）,第二代中枢性降压药。作用似可乐定，激动延脑腹上外侧部分的侧网状核1咪唑啉受体而发挥降压作用。【利美尼定】咪唑啉受体激动药，对1受体亲和力2受体。T1/28h,维持1417h,长期用药减轻左室肥厚和改善动脉顺应性。无停药反应。【莫索尼定】机制与药理特性似可乐定，降压作用维持24h;无体位性低血压及停药反跳。,二、神经节阻断药,选择性与神经节细胞N1胆碱受体结合，妨碍ACh与受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递。阻断交感神经节A、V舒张外周阻力BP阻断副交感神经节心率、视力模糊、口干、便秘、尿潴留等仅用于高血压危象、主A夹层动脉瘤、外科手术控制血压樟磺咪芬（trimetaphan,米噻芬)美卡拉明（mecamylamine)潘必定(pempidine)潘托安（pentolonium)等,、骨骼肌血管,三、去甲肾上腺素能神经末梢药,利舍平：抑制NE合成、再摄取；促其排出囊泡降压作用缓慢、温和、持久不良反应多，现已少用胍乙啶：抑制NE递质释放，耗竭囊泡内递质作用迅速、强大、持久易引起肾脑血流减少及水钠潴留主要用于重症高血压,四、血管扩张药,共同特点-【机制】直接作用于小A松弛血管外周阻力BP【缺点】激活交感心率、CO心肌耗氧量诱发心绞痛肾素活性血管紧张素、醛固酮水钠潴留、BP合用利尿药及受体阻断药纠正,肼屈嗪（hydralazine,肼苯哒嗪）,特点：口服有效，舒张小A，对V作用不明显中效降压药，适于中、重度高血压机制：不清楚。大剂量可导致全身性狼疮样综合征200mg/日，发生率1020%,硝普钠（SodiumNitroprusside）,【药理作用】硝普钠NOGCcGMP胞浆内Ca2+小A和小、微均舒张BP；抑制血小板聚集。特点:起效快（约30s），作用强短效，停药3min内血压回升需ivdrip,【临床应用】高血压危象严重高血压合并左心衰竭难治性心衰及手术时降压【不良反应】BP头痛、心悸、出汗、呕吐滴注过快可致过度降压可致氰化物中毒，药液应新鲜配置并避光使用,米诺地尔(minoxidil),钾通道开放药：激活IK（ATP）K+外流膜超极化Ca2+内流松弛小ABP反射性兴奋交感心率CO降压作用强而持久，主要治疗严重高血压不良反应：心悸、水钠潴留、多毛症,二氮嗪（Dizoxide）,激活IK-ATP，松弛小ABP快而强，iv用于高血压危象及高血压脑病激活胰岛细胞膜Ik（ATP）K+外流膜超极化Ca2+内流胰岛素分泌血糖由于不良反应多，目前已被硝普钠取代,前列环素合成促进药：沙克太宁肾素抑制药：依那克林、雷米克林5-HT受体阻断药：酮色林内皮素受体阻断药：波生坦,五、新型抗高血压药,5-HT2AR阻断药酮色林(ketanserin),降压机制：选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT诱发的血管收缩。并轻度阻断1-R、H1-R。作用特点：明显肾血管阻力,血压波动性调血脂，亦不影响糖代谢无耐受性临床应用：治疗老年高血压疗效好。,第四节抗高血压药物的合理应用,有效治疗、终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药,1、有效治疗和终生治疗：将血压控制在140/90mmHg。2、保护靶器官：逆转心肌肥厚、肾小球硬化、小动脉重构等，以ACEI、ARB、氨氯地平为佳。3、平稳降压：血压波动较大，将会引起心、脑、肾发生严重的并发症，宜采用每日晨给药法/长效制剂。4、联合用药：先单药治疗，若疗效较好，但没达降压目标，在良好耐受下，增加剂量，若某药疗效差/耐受性差,可换另一药，单药疗效不佳时,可考虑联合用药,目的是最大程度降压并使不良反应减少。5、个体化治疗：据病人的年龄、性别、种属、病情程度、并发症、合并症等情况制定药给药方案，做到药物个体化、剂量个体化。,联合用药根据高血压程度选药，一线降压药：利尿药受体阻断药ACEIARB钙通道阻滞药1受体阻断药长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。,据病情程度选药,药物个体化,剂量个体化：按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。,个体化,据合并症选药,个体化治疗,轻度：非药物治疗+利尿药/-R阻断剂/钙拮抗剂/ACEI中度：二联：利尿药+-R阻断剂/钙拮抗剂/ACEI三联：二联基础上+可乐定/哌唑嗪/肼屈嗪重度：二联基础上+胍乙啶/米诺地尔,非药物治疗-,戒烟:是高血压患者预防预防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改变措施.减轻体重:肥胖的高血压患者,其体重减轻5kg即能降低血压,节制饮酒:HBP患者,摄入乙醇量24小时,以免氰化物中毒;也可用二氮嗪/拉贝洛尔，二氮嗪50mg/拉贝洛尔10-20mg，每分钟推次,待血压稳定后,改为PO(ACEI+利尿剂)。,1.年龄：青年高血压（60岁）对钙拮抗剂、利尿剂反应良好，使用利尿剂时注意补钾，避免使用哌唑嗪等强效降压药，以免引起体位性低血压。2.合并冠心病、心绞痛：优选钙拮抗剂、受体阻滞剂；ACEI可预防急性心肌梗塞(acutemyocardialinfarction,AMI)的再次发生。3.并发心衰/心脏肥大：利尿剂+ACEI/ARB，若有心力衰竭症状再联合使用受体阻滞剂+强心苷。并发肾功不全：ACEI、ARB，用药初期有一过性肾功不全加重，多数可恢复并耐受，对不能耐受者换用-甲基多巴、利尿剂、哌唑嗪等。,根据合并症选药-,5.合并消化性溃疡：可乐定。合并痛风、糖尿病、高血脂：a1受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI。不宜用利尿剂。合并心律失常：心率快：选受体阻滞剂、维拉帕米；心率慢：肼屈嗪、a1受体阻滞剂、ACEI、硝苯地平合并支哮：不宜用普萘洛尔，可选钙拮抗剂。,据病情程度选药,药物个体化,剂量个体化：按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。,个体化,据合并症选药,个体化治疗,高血压药物应用注意,以自我感觉来估计血压的高低。易延误治疗。正确的做法是定期主动测量血压，每周至少测量两次。治疗应持之以恒，切忌血压一降，立即停药。血压较大幅度的波动，将会引起心、脑、肾发生严重的并发症，如脑溢血等。正确的服药方法是服药后血压下降，后采用维持量，继续服药。不宜再采用传统的服药方法。高血压病患者的血压在清晨醒后变化最大，中午过后，血压会自行下降。这种血压变化规律致使患者容易在早晨和夜间发生脑中风。传统的每日3次的服药方法没有考虑患者的血压变化规律，结果使清晨时的血压控制不理想，而下午和夜间常使血压偏低，新的服药方法每天清晨醒后1次性服药。,降压不宜过快过低。血压降得过快或过低会使病人感到头晕、乏力，还可诱发脑血栓形成等严重后果。不