肝功能不全-病理学

1,肝脏功能不全(hepaticinsufficiency),2,肝脏功能不全黄疸肝性脑病肝肾综合征,3,肝脏的大体解剖图,4,各种导致肝损伤因素使肝细胞发生变性、坏死、纤维化和肝硬化等严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征。,肝功能不全的晚期肝功能衰竭,肝功能不全,5,类型急性肝功能不全慢性肝功能不全病程起病急骤、进展快病程较长，进展缓慢常见病因病毒、药物及中毒等各种类型肝硬化的失代所致的急性重症肝炎偿期和部分肝癌的晚期死亡率病死率高合理及时治疗可获得缓解,肝功能不全的分类,6,肝功能不全的常见病因,7,肝功能不全(hepaticinsufficiency),肝细胞损伤,8,肝功能不全的主要表现,物质代谢障碍水、电解质及酸碱平衡紊乱激素灭活功能障碍胆汁代谢障碍凝血功能异常生物转化功能障碍免疫功能低下器官功能障碍,9,肝细胞损害与肝功能障碍,代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）脂肪代谢障碍：脂肪肝蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍,10,水电解质代谢紊乱,肝腹水：门脉高压；血浆胶体渗透压降低；淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：低钾血症（醛固酮）；低钠血症（ADH）,11,12,低K+：K摄入醛固酮灭活腹水醛固酮分泌K排出低Na：有效循环血量ADH，灭活稀释性低Na血症细胞水肿,13,胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,14,凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,15,16,肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,kupffer细胞被激活时kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少,1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血,17,肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,18,肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,19,肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,20,黄疸,黄疸（jaundice）是由于胆色素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，使皮肤、巩膜、粘膜以及其他组织和体液被染成黄色的一种病理变化和临床表现。,21,血清总胆红素含量,正常血清总胆红素含量在1mg/dl以下，当超过2mg/d1时，临床上出现黄疸。若血胆红血清胆红素浓度为12mg/d1时，而肉眼看不出黄疸者称隐性黄疸。,22,分类,根据胆红素的来源分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸等；根据胆红素性质分为非酯型增高为主的黄疸和酯型增高为主的黄疸；根据发病环节分为肝前性黄疸、肝性黄疸和肝后性黄疸。,23,胆红素的正常代谢,体内含卟啉的化合物在吞噬细胞中被分解并生成胆红素，生成的胆红素透过细胞膜进入血液与血浆清蛋白结合；血液中的非酯型胆红素在肝脏被转化为酯型胆红素后进入毛细胆管随胆汁排入肠道；经胆汁入肠道的酯型胆红素在肠内细菌的作用下，脱去葡萄糖醛酸基并被还原成为无色的胆素原。,24,肝细胞内胆红素代谢示意图,25,黄疸的常见原因及发生机制,由于胆红素生成过多并超过肝细胞的处理能力时，发生肝前性黄疸；由于肝细胞对胆红素的摄取、运载、结合及排泄障碍，发生肝性黄疸；由于肝外胆道系统完全或不完全阻塞使胆道内压增高，胆汁淤积，致使酯型胆红素反流入血引起肝后性黄疸。,26,血清胆红素(mol/L)尿液粪便黄疸总胆非酯型酯型颜色尿胆原尿胆素胆红素颜色尿胆原尿胆素类型红素胆红素胆红素正常人17.110.25mg时可致家兔死亡。,35,血氨与肝脏的关系：,NH3,NH3,NH3,鸟氨酸循环,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,生成与清除保持动态平衡(59mol/L),当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍氨中毒学说,尿素,75,25,肝肠循环,36,血氨增高的原因,尿素合成减少，氨清除不足氨的产生成增多,37,AMP+PPi,CPS,OCT,OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPS：氨基甲酰磷酸合成酶,肝脏鸟氨酸循环,38,肝内鸟氨酸循环障碍,2molNH3,ATP,底物,酶,尿素,侧支循环的建立,NH3,NH3,尿素,尿素,NH3,NH3,NH3,尿素合成减少，氨清除不足,39,氨清除不足代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足鸟氨酸循环的酶活力降低门体分流不经过肝脏,血氨增高的原因,40,血中蛋白质进入肠道,胃肠道淤血，食物消化障碍,尿素排出减少，返回肠道尿素,腺苷酸分解增强，氨释放增加,肾生成NH4，而弥散入血NH3,肝-肾综合征,肌肉活动增强,碱中毒,氨的产生增多,消化道出血,门静脉高压,41,产氨增多肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌分解蛋白质产氨肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨肌肉收缩肌肉中腺苷酸分解肾脏产生少量氨肠道pH的影响,血氨增高的原因,42,NH4+,NH3,OH-,H+,(水溶性),(脂溶性),-肠道pH5.0,影响肠道氨的吸收的主要因素,43,3.星形胶质细胞水肿增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。,2.氨使脑内神经递质平衡紊乱,兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸抑制性递质增加：-氨基丁酸、谷氨酰胺,4.氨对神经细胞膜的作用:细胞外K浓度增高,Na-K-ATP酶活性改变NH4+与K竞争,1.干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（ATP减少）,氨对脑的毒性作用,44,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,NAD+,NADH,胆碱,乙酰胆碱,草酰乙酸,柠檬酸,-酮戊二酸,琥珀酸,NADH,NAD+,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,-氨基丁酸,NAD+,NADH,ATP,NH3,NH3,NH3,NH3,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶,NH3,转氨酶,（星形胶质细胞）,氨对脑的毒性作用,45,本学说不足之处,1、约20肝昏迷患者血氨是正常的。2、经降氨处理后血氨正常时，病情并无好转。3、暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现无相关性，降氨疗法无效。,46,（二）假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis),由于肝功能障碍，使体内假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递障碍，而引起神经系统功能障碍，最后出现昏迷。,47,蛋白质,细菌,苯丙氨酸酪氨酸,苯乙胺酪胺,转化,苯乙胺酪胺,-羟化酶,苯乙醇胺羟苯乙醇胺,脑内,肠内,假性神经递质的形成,假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。,48,假性神经递质的来源与引起肝性脑病的机制,49,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,C,C,NH2,OH,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,NH2,H,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,C,C,C,C,C,C,HO,HO,HO,HO,HO,去甲肾上腺素,多巴胺,正常与假性神经递质,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能很差。,50,觉醒状态：嗜睡、昏迷,协调运动：扑翼样震颤,对脑功能的影响,干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍,脑干网状结构上行激动系统,锥体外系黑质-纹状体,51,假性神经递质学说的不足,(1)肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少(2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化,52,支链氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1(branched-chainaminoacids,BCAA)(aromaticaminoacids,AAA),肝性脑病,（三）血浆氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis),支链氨基酸（BCAA）：芳香族氨基酸(AAA)33.5：1,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,53,血浆氨基酸失衡的原因,肝功能下降：,胰岛素升高：骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸的摄取、利用。胰高血糖素升高：分解代谢增强。,54,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-羟化,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧,-羟化,AAA,BCAA,血脑屏障,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯丙aa,酪aa,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,-羟化酶,羟化酶,假性神经递质,55,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,56,氨基酸失衡学说的不足,1.BCAA/AAA与脑病病情不平行2.增加BCAA不一定逆转肝性脑病3.食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础,57,-氨基丁酸增高的原因血中-氨基丁酸主要来源于肠道由谷氨酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，被肠壁吸收经门静脉入肝并清除。肝功能不全时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度升高。同时，严重的干功能障碍所引起的内环境紊乱，是血脑屏障通透性增强，促进GABA入脑。,（四）GABA学说,58,-氨基丁酸受体,突触后神经膜表面上的GABA受体是由超分子复合物组成，包括GABA、苯二氮卓、巴比妥类受体和氯离子转运通道。三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点，已证实GABA可引起BZ和巴比妥类药物的催眠作用，而安定和巴比妥类药物则能增强GABA的效应，由此可以解释临床上应用安定和巴比妥类药能诱发肝性脑病的原因。,59,（三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点）,突触后膜GABA氯离子复合体,60,-氨基丁酸的毒性作用,-氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，与突触后神经元的特异性GABA受体结合，引起氯离子通道开放，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能障碍。,61,1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性含硫氨基酸-HS-CH3,HS-CH2CH3酪氨酸/酪胺-酚短链脂肪酸-8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用色氨酸-甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,62,毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA、AAA,63,氮负荷增加：高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,肝性脑病的诱发因素,64,肝性脑病防治的病理生理基础,（一）防止诱因：减少氮负荷；预防碱中毒；慎用止痛、镇静、麻醉等药物。（二）降低血氨：口服乳果糖；纠正碱中毒；口服新霉素；应用谷氨酸和精氨酸降血氨。（三）其他治疗措施：口服或静脉以支链氨基酸为主的氨基酸混合液。（四）肝移植。,65,肝肾综合征（hepatorenalsyndrome）,是指肝硬变失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。急性重症肝炎有时也可引起急性肾小管坏死，也属于肝肾综合征。,66,肝肾综合征的特点,严重急、慢性肝功不全患者，在缺乏其他已知肾功衰竭病因的临床、实验室及形态学证据的情况下，可发生一种原因不明的肾功衰竭。表现为少尿、无尿、氮质血症等。肝肾综合征是肝功能不全独特的综合征，亦是一种极为严重的并发症，其发生率较高。,67,病因和分类,病因：各种类型肝硬变、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌、妊娠性急性脂肪肝等。分类：肝性功能性肾功能衰竭和肝性器质性肾功能衰竭。,68,肝肾综合征的发病机制,有效循环血容量减少，导致肾小球有效滤过压减小而发生少尿。血管活性物质的变化使肾血管收缩、肾血流发生重新分布进而导致钠、水潴留。,69,影响肾血管收缩的因素,1.肾交感神经紧张性增高2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活3.激肽系统活动异常4.前列腺素与血栓素平衡失调5.内皮素增多6.内毒素血症,70,1.肾交感神经紧张性增高,肝功能不全时，由于有效血容量减少，反射性使交感神经系统兴奋，由此可继发肾交感神经活动增强。会造成肾血流减少及肾血流的重新分布，进一步加重钠、水潴留。,71,2.肾素-