【毕业学位论文】（Word原稿）他汀类药物抗昆虫效果试验及血浆药代动力学研究预防兽医学硕士论文

密级： 论文编号： 中国农业科学院 硕士 学位论文 他汀类药物抗昆虫效果试验及血浆药代动力学研究 of in he of in I 摘 要 昆虫保幼激素是 一种可 调控昆虫生长发育的 关键的内分泌激素， 它的体内合成分为两大步骤进行，其第一步骤是经典的甲羟戊酸合成途径。甲羟戊酸也是合成胆固醇关键的第一步，它是合成胆固醇和其它活性萜类化合物的关键性中间产物。在甲羟戊酸合成过程中 3()3()戊二酰 原酶是起限速作用的关键 酶，一旦抑制了该酶的活性，整个合成途径也将被切断。 他汀类药物就是 它 和 者的抑制能力要高于后者的结合能力 10,000倍以上，因此用他汀类药物可阻断甲羟戊酸的合成，因而也可以阻断保幼激素的合成。由此我们产生了用他汀类药物抑制昆虫的生长发育，从而达到防治昆虫的目的这样一个新颖的应用设想，我们进行了一系列试验初步证实了这一新理念的可行性。采用果蝇、牛皮蝇进行了药效试验。 试验表明，在饲料中添加 1g/果蝇的生长发 育就可被有效抑制；感染皮蝇蛆的牦牛一次口服 100染率 成功率 可从 80下降到 40，感染强度从 验结果表明 ,较小剂量的他汀类药物对昆虫的生长发育具有显著的抑制作用 ,可以作为一种抗农畜有害昆虫的新概念药物开发利用，具有自主知识产权和重要的创新性。研究还建立了比格犬血浆中洛伐他汀药物浓度的液相色谱 S/法。洛伐他汀标准添加浓度与峰面积成正比的工作曲线相关系数r=出限为 收率范围为 具有较 高的灵敏度和专属特异性可满足低浓度药物测定及药代动力学研究的需要。初步的血浆药代动力学研究也对他汀类药物作为一种控制农畜有害昆虫的新概念药物的可行性和药物使用剂量、开发剂型提供了重要的参考数据。他汀类药物的应用将 为生物技术控制农畜有害昆虫开创一条全新的途径。 关键词 保幼激素 ，甲羟戊酸途径，他汀类药物， 液相色谱 he is is is an in of 3 (an in VA VA of VA be is an a of s is 0,000 s to VA it he So we of of to of by a of in g/mL an on 00mg in 0% 0% .8 of so it as a to in is an a S) a of r) mL; to of of in to of as a a to in S 录 第一章 绪论 1 虫剂的发展 1 1 1 2 汀类药物 4 4 5 虫保幼激素的合成 7 幼激素的主要作用 11 相色谱 S) 13 第二章 实验部分 14 言 14 效试验 14 14 17 液相色谱 S/定犬血浆中的洛伐他汀 18 18 19 23 27 第三章 讨 论 28 汀类药物对保幼激素合成的抑制作用 28 伐他汀的药效试验 28 28 29 血浆中洛伐他汀浓度的测定 29 汀类药物在畜牧业的发展前景 30 第四章 全文结论 31 参考文献 32 附录 38 致谢 41 作者简历 42 文缩略表 英文缩写 英文全称 中文名称 数致死量 虫生长调节剂或抑制剂 幼激素 幼激素类似物 幼激素酸 () 3()3()戊二酰() 原酶 原型尼克烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原型 辅酶 克烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，辅酶 羟戊酸 异戊烯基焦磷酸 法呢基焦磷酸 法呢醇 呢醛 FA 呢酸 MF 基法呢 酯 射性免疫测定（分析） 成酶 酰辅酶 A 硫解酶 蛋氨酸 基转移酶 羟戊酸磷酸 V 磷酸甲羟戊酸 甲基丙烯基焦磷酸 甲基辛烯二甲基辛烯二磷酸 聚异戊二烯二磷酸 CA 侧体 甲基亚砜 S 液相色谱 离子喷雾 反应监测方式 kg 克 mg 克 g 克 ng 克 L mL 升 L 升 重 钟 QC 控 IS 标 相对标准差 r of 关系数 中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 1 第一章 绪 论 1 1 杀虫剂的发展 世界上的昆虫数以万计，其中有害昆虫也占了很大的比例。如蝗虫、菜粉蝶等对农作物的收成造成了巨大的经济损失；而在畜禽养殖业中一些昆虫纲寄生虫如苍蝇、蚊子、牛皮蝇等，这些寄生虫除了自身是病原体外，它还传播其它疾病和为其它寄生虫、细菌、病毒感染创造了条件。如体表寄生虫蚊吸血时给人和家畜带入日本乙型脑炎；苍蝇通过吸食、叮咬等机械性传播的病毒约 30 种、立克次体 10 余种、细菌百余种、原虫约 30 种，并可携带多种蠕虫卵，如伤寒、副伤寒、霍乱、破伤风、炭疽病、结核、棘球蚴病、囊尾蚴病等。我国是一个 畜禽养殖大国，每年由此而造成的经济损失不计其数。因此，防治害虫成了亟待解决的问题，防治手段也由化学防治到生物防治不断地发展、更新。 1 1 1 第一代杀虫剂 从某种意义上说，农药是从杀虫剂开始的。由于虫害的侵袭，影响农作物收成，杀虫剂便应运而生。 第一代杀虫剂是以自然界已有矿石和植物为主配制而成的。最有名的就是石灰硫磺合剂及玻尔多液 (硫酸铜加石灰水 )。这类杀虫剂曾挽救过欧洲一大批葡萄果园。 1 1 2 第二代杀虫剂 人们对第一代杀虫剂并不满意，首先自然界的原料有限，配方有限。其次，效果并不十分理想。 1939 年，瑞士的一位医生米勒（ 化学家呼吁，能否人工合成一些化学物质，专门用来杀灭害虫，这个建议竟成了化学发展历史上的一个里程碑，它导致了合成农药的出现。有人将合成农药称之为第二代农药。最具代表性的就是有机氯化合物。首先推出的是 为这种商品最初被命名为二氯 三氯乙烷，在英语中，二、二、三分别为i,是简称为 种化合物在 1804 年由德国的齐德勒（ 成出来。米勒的功劳在于发现了杀虫活性。 使用曾平息了欧洲的一场大瘟疫。但 大量使用，导致了昆虫对 抗药性，且这种抗药性会遗传。这迫使人们加大剂量，于是恶性循环，严重污染了人类的生存环境，这种有机氯农药也就不得不被淘汰。 新的杀虫剂又问世了，如敌敌畏，这种有机磷农药比有机氯农药有更高的杀虫活性 ,这就促使化学家们推出了更多的有机磷农药 ,如 1605、 1059、甲胺膦等。但同时，这类农药对人和牲畜的毒性也极高。为安全起见，化学家提出了合成农药所必须遵循的八字方针，即低毒、高效、广谱、价廉。 中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 2 高效可以直接用灭虫的活性来衡量，而低毒却不能直接以人来做试验。动物试验成为研制农药安全与否的主 要方法，在动物试验中用半数致死量 ( 衡量农药的毒性。所谓能使某生物群体 50死亡所需的药剂量，通常以每公斤动物体重所需的量来计算。如：敌敌畏为 50 80 毫克 /公斤； 1605 为 4 13 毫克 /公斤； 1509 为 2 3 毫克 /公斤；甲胺膦为 20 30 毫克 /公斤。 于区别农药的毒性有很大用处，数值愈小，毒性愈大。数值大时，毒性小些。由于对人畜有太大的毒性 ,以及昆虫对这类农药的抗药性，有机磷农药和有机氯农药一样，也正在被逐步淘汰。人们期待着更安全更有效的新农药。 瑞士嘉基公司（ 现了氨基甲酸酯的化合物。在这个酯化合物中，具有杀虫活性的部分是氨基甲酸根。然而，在制备氨基甲酸酯的过程中要用到的一种原料异氰酸酯是一种剧毒物质。空气中含量百万分之十五，人吸入后就会中毒。 1984 年 12 月 3 日，在印度的博帕尔市，由于美国联碳公司的一个异氰酸酯储罐泄漏，造成了几千人死亡。由于在制备过程中存在着潜在的危险，人们不得不去开发更安全的农药。印度有一种菊花，称为除虫菊。因为这种花在开花期间，没有任何虫子敢停留其上。经多年的研究，科学家确定了其中有一种称作除虫菊酯的化学物质，具有除虫活性。尽 管这种物质的化学结构比较复杂，但化学家们还是模拟合成出了这种物质。由于不可能合成出完全一致的东西，所以称为拟除虫菊酯。这种化合物既有杀虫活性，对人和牲畜也安全。至此人们终于找到了一种理想的杀虫农药。目前，大家普遍使用的喷罐杀虫剂以及电蚊香等的有效成分都是它。 1 1 3 第三代杀虫剂 随着人类物质生活水平的不断提高 ,人们对赖以生存的环境质量的要求也愈来愈高。有机磷酸酯类等有机化合物大多数是神经毒剂，能干扰昆虫神经系统内电和化学信息。这些杀虫剂的选择性是渗透、传导和代谢机制上的差异。也就是说：这些杀虫剂对哺乳 动物可能是高毒的。由于公共卫生和生态意识的不断强化，社会对杀虫剂的要求越来越高，要求杀虫剂无污染、安全以及能与有害生物综合防治系统相容。杀虫剂不仅要求有效地控制害虫，而且更注重生物合理性或环境和谐性，日趋强调对害虫的种群进行控制和调节，而不是 “杀死 ”。这就要求新开发的杀虫剂必须首先考虑的是与环境友好、相容，其次是生物活性；要求新杀虫剂具有如下特点：安全性高、生物活性高、选择性高效，无公害、低残留、使用方便且成本低。 神经肽是昆虫体内重要的调控因素，近几年研究进展迅速，这极大程度地激发了人们探索害虫防治新途径 的热情和期待。由于昆虫生长发育调节剂的成功开发 ,使得人们把目光再次投向其他一些昆虫所特有的生化靶标 ,籍此开发出更多高效、高选择性的杀虫剂。昆虫体内的神经肽是一类功能最多，变化最大的小型调节分子。作为神经激素或神经传导体，在昆虫体内控制着几乎所有的功能，如生长发育、交配、产卵、物质代谢等。这些神经肽 ,或者这些肽类形成或降解过程所需的酶，都可成为攻击靶标，从而开发出新型杀虫剂。途径是寻找肽拟态的或非肽类稳定的，可对神经激素受体进行有效竞争，或对神经肽合成酶有抑制的化合物。由于神经肽类似物活性难以持久 ,因而此类杀 虫剂的开发应集中在寻找神经肽形成过程中所需的酶的抑制剂，作用对象是那些调节昆虫生命功能的神经肽类 ,如促前胸腺激素、促咽侧体中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 3 激素、脂肪动员激素的高血糖激素等。理论上 ,这些蛋白酶抑制剂的生理功能是降解神经肽，中止神经肽的作用。 昆虫生长调节剂或抑制剂（ ）即由昆虫激素发展开来的，这类药剂作用靶标是昆虫所特有的蜕皮、变态发育过程中的一些神经肽或者这些肽类形成或降解过程所需的酶 ,因而具有很高的选择性。昆虫生长发育抑制剂满足了安全、高效、对人类和天敌以及环 境友好等特点，被称为第三代杀虫剂，其作用特点主要是干扰、破坏昆虫的正常生长发育的关键阶段，使昆虫缓慢致死，故又称为 “缓效型 ”杀虫剂。昆虫生长抑制剂主要包括几丁质抑制剂、保幼激素类似物和非甾类蜕皮激素拮抗物昆虫激素是由昆虫自身分泌并影响其变态、发育、繁殖或互相传递信息的微量化学物质。当它的分泌受到抑制或增加时，昆虫的发育或正常活动即受阻碍、干扰。如昆虫体内合成蜕皮激素所需的甾醇的原料自身不能合成、转化 ,只能依赖于食物源。因此，由食物中摄取甾醇的过程或将其转化为基础代谢物的酶，有可能成为杀灭害虫的靶标。 早在 1967 年， 提出了昆虫生长调节剂作为第三代杀虫剂的设想。但由于昆虫生长调节剂作用缓慢，加之人们环境意识不强 ,且杀虫剂使用者大都期望虫子在喷雾后立即死去等因素，使其未能得到广泛地应用。随着人们对常规化学杀虫剂给予环境影响的不断认识和对杀虫剂及其作用进一步的理解，使诸如昆虫生长调节剂等特定作用机理、对环境友好的杀虫剂倍受青睐。因此，昆虫生长调节剂的开发得到了相应的发展。 化学家研究发现昆虫在不同生长阶段体内的化学物质是不同的。他们发现，昆虫一旦进入幼虫阶段，体内立刻就出现了一种特殊的化学物质。而 当这种化学物质消失，虫子会立刻转入下一个生长阶段。可见，这种化学物质是主宰虫子是否处在幼虫阶段的关键物质，这种物质称作保幼激素。化学家们分离并鉴别出这种物质的结构，模拟合成了一大批保幼激素。当把保幼激素洒在幼虫群中时，就会使幼虫体内一直留有这种物质，本该离开幼虫阶段的虫子会依然呆在幼虫阶段，正常的生理阶段被破坏并最终导致虫子的死亡。 目前使用比较普遍的是保幼激素类似物 保幼激素类似物是指以昆虫体内保幼激素为先导化合物开发的具有保幼激素活性的化合物。其作 用原理是选择昆虫在正常情况下不分泌或极少分泌保幼激素的发育阶段 (如幼虫末期和蛹期 ),施用这种昆虫生长调节剂 ,以控制昆虫的变态蜕皮 ,影响其生殖和发育 ,甚至造成昆虫死亡 ,从而达到“防 ”与 “制 ”的目的。主要有氨基甲酸酯类、苯醚类化合物和哒嗪酮类化合物。氨基甲酸酯类 ,能抑制虫卵的发育、幼虫的蜕皮和成虫的羽化 ,可有效地防治多种鳞翅目害虫、仓储害虫和卫生害虫；苯醚类化合物 ,能抑制幼虫的发育 ,在我国登记的有日本住友公司生产的灭幼宝(用于防治蚊、蝇、蜚蠊等卫生害虫 ,对蜚蠊有特效，用量少 ,持效期长 ,对作物 环境安全；哒嗪酮类化合物 ,是一种新型保幼激素类似物 ,能抑制胚胎发生 ,抑制昆虫的发育、变态。属于倍半萜的金合欢醇等就有保幼激素活性，用于抑制昆虫的变态和性成熟，即幼虫不能成蛹，蛹不能成蛾，蛾不产卵。其十万分之一浓度的水溶液即可阻止蚊的成虫出现，对虱子也有致死作用。 保幼激素类似物是外源性地调节昆虫体内的保幼激素的量，而我们现在所探索的用他汀O 欢 醇中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 4 类药物来调节保幼激素的滴度则是从内源性的途径阻断保幼激素的合成。 1 2 他汀类药物 1 2 1 他汀类药物的应用 他汀类药物目前主要用于治疗人高胆固醇血症、冠心病 、动脉粥样硬化、高血压、肥胖症等心血管疾病，具有显著的效果。这些物质能特异性对抗抑制胆固醇合成系统中的限速酶3 甲基 还原酶的活性。通过增高 脂蛋白 ) 受体活性 ,而降低含有 低密度蛋白 )、 中密度蛋白 )及 低密度蛋白 )的血浆脂蛋白浓度 ,代偿性地增高 体的活性 ,结果促进血浆中 清除 ,从而达到降低血浆中胆固醇浓度的目的。这类物在血液中的浓度只要达到 可以使胆固醇的合成受阻。 他 汀类药物的效应最初是在大鼠肝脏的微量提取物中证实的，他汀类药物同 对 原型辅酶 ）却毫无影响。他汀类药物同 原酶的结合是可逆的，其同 原酶亲和力要比底物同酶的亲和力大 3 个数量级。 很长时期，人们认识到血浆中的高胆固醇与心血管疾患有着相互关联。因此设想可有药物特异地对胆固醇生物合成给予作用。也就合乎逻辑地设想使 原酶失活或钝化的药物出现，因为这个酶是调节合成途径的关键物。人们从真菌中分离出一些代谢物，它们对 原酶有竞争性抑制作用。其中最有效的一个是洛伐他汀。 真菌代谢产物洛伐他汀 (其衍生物作为 33原酶的抑制剂已广泛用作降胆固醇药物。目前用于人类的这类药物 (他汀类药物， 要有天然他汀类和合成他汀类药物。天然他汀类药有洛伐他汀、美伐他汀 (普伐他汀 (辛伐他汀 (,洛伐他汀由土曲霉 (酵生产，美伐他汀由桔青霉 (酵后经链球菌 (化获得，辛伐他汀由洛伐他汀经半合成 (化学修饰侧链 )生产。合成他汀类药物有氟伐他汀 (西立伐他汀 (阿托伐他汀 (天然他汀类化合物的结构非常相似 ,它们具有相同的羟基六氢环酮 (酮部分 ,不同的侧链连接在1)和 2)位。洛伐他汀的 甲基丁酰侧链 , 6美伐他汀无 6然他汀类化合物都以内酯的形式存在 ,在体内需经酶水解成酸式才有活性，如图 1合成他汀类化合物尽管在结构上与天然他汀不同 ,但仍具有开环内酯部分 ,具有所有他汀类化合物竞争抑制 原酶的共性结构。 中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 5 洛伐他汀结构 洛伐他汀酸的结构 辛伐他汀结构 构 图 1 1 洛伐他汀及其酸、辛伐他汀和 结构 he of 汀类药物在人药学中已经成为降低胆固醇的首选之药，同时也有研究者将他汀类药物用于控制动物性食品中的胆固醇含量。由于畜禽以植物性饲料为主 , 其体内的脂类物质主要来源于肝脏 (家禽 ) 和脂肪 (家畜 ) 组织的合成。 另外 , 畜禽体脂及胆固醇沉积的多少还取决于它们的分解速度。 990)发现 ,在维持产量不变的情况下 , 够使蛋黄中胆固醇水平下降 15%。赵伟等 (1998)报道 ,使血清、蛋黄中胆固醇浓度降低25%和 20%,对产蛋量、蛋 (黄 )重无明显影响。 (1999)用添加 3 种日粮饲喂 18 日龄白莱航蛋鸡 ,结果发现蛋黄中胆固醇浓度分别下降 35%、 20%、 7% ,依次为 g 研究证实 ,降低蛋黄胆固醇浓 度的有效途径是抑制 原酶的活性。美国人在蛋鸡饲料中添加 洛伐他汀 ,使鸡蛋的胆固醇比一般鸡蛋低 15%。 原酶抑制剂是目前发现能够起抑制蛋鸡体内胆固醇合成、减少蛋黄中沉积作用中效果最好的一类物质。施用晖等用试验 原酶抑制剂能有效地降低胆固醇在肉鸡肌肉中的沉积。试验还证实，肉鸡的饲料利用率及屠宰性能随原酶抑制剂添加量的提高而略有提高。结合血浆各指标的含量变化分析，降低肌肉和血浆胆固醇的含量，提高血浆甘油三脂含量，可能有利于改善雏鸡能量代谢和养分利用，提高屠体性状和生产性能。因此，开发应用他汀类药物作为一种饲料添加剂提高畜禽产品的品质，同样具有发展潜力。 1 2 2 胆固醇的合成 和 （ 1949）证实了 3 个醋酸分子结合成一个简单的五碳单位，即异中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 6 戊二烯（ 是胆固醇的前体。胆固醇的所有碳原子都来自乙酰 的甲基和羧基碳全部进入类固醇的核中。胆固醇的全生物合成可分为 5 个阶段： 甲羟戊酸的合成 甲羟戊酸是胆固醇生物合成的关键中间体，它是由 3 分子乙酰 成的（图 1反应的起始第一步是 乙酰 硫解酶（ 反向催化下形成乙酰乙酰 骤 的最后一步是 333化为甲羟戊酸，这步反应需要 2 分子的 H+及 原酶的催化作用。这步酶促反应对胆固醇生物合成既承担任务又起决定反应速度的作用，也是对胆固醇生物合成调控起作用的第一步。此还原酶有着共价修饰和别构调节两方面的功能。 图 133 甲羟戊 酸的结构 he 于甲羟戊酸的形成是一个不可逆过程 ,因此 原酶 (被认为是该途径中第一个限速酶。在早期的哺乳动物系统甾体生物合成的研究中 ,便发现胆固醇生物合成的速率与 活性成正相关 ,因而证实 甾体代谢中的重要的调控点。他汀类药物是 的竞争性抑制剂，有效地阻断了胆固醇生物合成途径（图 1 中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 7 图 1羟戊酸途径与他汀类药物的作用靶点， 磷酸 of 3 昆虫保幼激素的合成 昆虫保幼激素（ 由位于昆虫脑后的一对微小腺体 咽测体（ 分泌的一种激素。保幼激素是一类倍半萜烯化合物。它是以乙酰辅酶 A 为单位，经过经典的类异戊二烯途径合成法呢基焦磷酸。这个合成途径的最开始步骤与胆固醇的合成途径相同，只 是到后面法呢基焦磷酸氧化为法呢酸，甲基化，环氧化的过程是合成保幼激素所特有的。保幼激素的合成主要被分为两大步骤第一步是甲羟戊酸途径合成法呢基焦磷酸（ 无论是脊椎动物还是无脊椎动物体内都存在这一经典的途径。法呢基焦磷酸是合成胆固醇和其他活性萜类化合物的一个关键性中间产物。第二步是昆虫和节肢动物所特有的合成步骤。 焦磷酸转移酶水解为法呢醇，再分别由醇脱氢酶和醛脱氢酶连续氧化成法呢醛和法呢酸（ 最后， 氧酶作用将 11 环化和由 依赖性甲基转移 酶（ 用将羧基甲基化转化为活性 幼激素对于保持幼虫形式及成熟虫体的生殖系统起着关键的作用。在幼虫和成虫体内保幼激素的水平是不断波动的，在昆虫发生变态之前，保幼激素水平降至无法测定的水平。保幼激素的体内合成不仅受到反馈机制的调节，而且还受到神经和体液信号的影响。保幼激素的合成过程中的中间体与胆固醇的合成过程中的相同，并且在某些方面的调控机制也可能与胆固醇的合成相同。但是，在昆虫体内并不合成胆固醇，而主要是以类异戊二烯途径合成保幼激素。 在类异戊二烯生物合成途径中异戊烯基焦磷酸（ 此途 径中一个较为重要的前体中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 8 物质 , 1956 年， 证明 成的关键性前体物质是甲羟戊酸（ 从一个由 （ 子二甲基丙烯基焦磷酸（ 始，通过 逐个增加，形成了一系列的 更高分子量的 化合物 母体，在多种酶的催化下，形成了多种多样的具有不同功能的类异戊二烯化合物 (图 1 甲羟戊酸 ; 甲羟戊酸磷酸 ; 焦磷酸甲羟戊酸 ; 二甲 基丙烯基焦磷酸 ; 二甲基辛烯二甲基辛烯二磷酸 ; 多聚异戊二烯二磷酸 图 1类异戊二烯生物合成途径 多数昆虫只有 在 ,而鳞翅目昆虫的咽侧体除了合成 ,还合成 、 、其它保幼激素 (2000)。 2000）和 2001）认为其它几种保幼激素与 生物合成途径非常类似。 (图 1图 1种保幼激素 过三次磷酸化作用和一次去羧基作用形成了异戊二烯中间体 异戊烯基焦磷酸（ 5C）。共价联接 它的异构体 二甲丙烯焦磷酸，形成戊烯基焦磷酸中间产物，它可以继续转变为单萜（ 10C）、倍半萜（ 15C）、二萜（ 20C）和固醇。昆虫缺少能合成更高级的三萜所需的酶，保幼激素（ 由 15C 的法呢基焦磷酸（ 成。 (图 1中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 9 图 1幼激素合成第一步 甲羟戊酸途径 he 幼激素生物合成的第二步由法呢基焦磷酸转变为保幼激素过程可分为两种途径：一是在绝大部分昆虫体内法呢酸直接经甲基化和环氧化作用生成保幼激素（ 法呢醇由法呢基焦磷酸（ 磷酸化形成，经过氧化作用变为醛（法呢醛），再转变为酸（法呢 酸；图 1法呢酸先甲基化生成甲基法尼酯 (F),再环氧化生成 些步骤由一到两个 （ 1985）证实在蟑螂体内法呢酸的甲基化是在 蛋氨酸 后再经过 间的环氧化作用生成了 是存在于鳞翅目昆虫体内的另一条途径。 （ 1987, 1992）提出在合成途径的前几步中，存在于鳞翅目昆虫体内的更高级的保幼激素类似物的乙基分支来源于异亮氨酸和缬氨酸 ，它首先代谢成丙酸盐及其复合物，而在其它种昆虫中则代谢为乙酸盐。 1981）证实了保幼激素合成的最后步骤也有所不同。在一些鳞翅目昆虫的咽侧体中，法呢酸环氧化为保幼激素酸 (最后再甲基化（图 1 （ 1981）认为烟草蠕虫 (期前期和蚕成虫雄虫 (在咽侧体中合成保幼激素酸，但是这些化合物分布在淋巴血液中，然后分别在成虫复盘和副性腺中发生甲基化。 中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 10 图 1虫体内 保幼激素 (生物合成。 该示意图是昆虫体内保幼激素 (生物合成途径的推断。生成法呢酸（ 后，经过保幼激素酸（鳞翅目）甲基化，再由 者是法呢酸直接经甲基化和环氧化作用生成保幼激素（ 其它昆虫种）。 H in H in an at 10, by a of H by （ 2001）证实在含有洛伐他汀的细胞 悬浮培养液中， 成被抑制，加入法呢醇、法呢醛、法呢酸和甲基法呢酸后，保幼激素（ 成水平明显增加。这证实了这些化合物的确是保幼激素（ 前体（图 1 中国农业科学院硕士学位论文 第一章 绪论 11 图 1 在含有洛伐他汀的莎草细胞培养液中加入昆虫保幼激素合成中间产物对保幼激素合成量的影响。 莎草细胞培养液中的保幼激素（ 成量受到洛伐他汀（ 50M）的抑制。将合成前体 5 法呢醇 (法呢醛 (法呢酸 (和甲基法呢酯