利奈唑胺在肺炎患者中的血药稳态浓度和肺组织中的浓度比较

利奈唑胺在肺炎患者中的稳态血浆浓度和肺上皮细胞衬液浓度,主要内容,背景介绍研究方法,一、背景,1.肺炎按感染地点分类,社区获得性肺炎（CAP）,医院获得性肺炎（NP）,医院获得性肺炎（HAP）,医疗保健相关性肺炎（HCAP）,呼吸机相关性肺炎（VAP）,肺炎,BinCao,ThuanT.Tan,EdwinPoon,etal.Consensusstatementonthemanagementofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusnosocomialpneumoniainAsia.TheClinicalRespiratoryJournal.2014.ISSN.1752-6981.,一、背景,2.MRSA在亚洲的流行情况,来自中国的一项研究表明，金黄色葡萄球菌占HAP患者的13.4，其中87.8为MRSA。,LiuYN,CaoB,WangH,etal.Adulthospitalacquiredpneumonia:amulticenterstudyonmicrobiologyandclinicalcharacteristicsofpatientsfrom9Chinesecities.ZhonghuaJieHeHeHuXiZaZhi.2012;35:73946.,一、背景,3.MRSA对万古霉素的敏感性降低,中华医学会呼吸病学年会-2011（第十二次全国呼吸病学学术会议）论文汇编,一、背景,4.利奈唑胺替代万古霉素治疗MRSA感染,一、背景,4.利奈唑胺替代万古霉素治疗MRSA感染,2014亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）院内获得性肺炎管理共识,一、背景,5.金葡菌对利奈唑胺MIC值稳定,二、介绍,1.上皮细胞衬液（ELF）,上皮细胞衬液是最接近细胞外病原体增殖聚集处的可测量部位，因此，优化该部位抗菌药物浓度可能决定了治疗成败。全身给药后，抗菌药物先穿过肺泡毛细血管屏障，到达上皮细胞衬液内发挥药效。影响肺泡毛细血管屏障通道的因素：理化因素（如药物亲脂性）、抗生素药动学特征（如蛋白结合水平）以及患者个体特征（如炎症或慢性肺部疾病等）。上皮细胞衬液对抗生素的渗透程度，可通过上皮细胞衬液药物浓度与血药浓度比值来反映。,二、介绍,1.上皮细胞衬液（ELF）,从理化性质角度考虑，抗菌药物亲脂性越强（如氟喹诺酮类、大环内酯类和恶唑烷酮类），上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值约大于1；而亲水性药物就不常见如此之高的上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值。虽然部分抗菌药物的血药浓度可能达到了治疗浓度，但是上皮细胞衬液内的药物浓度可能并未达标，特别是在细菌对药物敏感性减弱之时。,RobertsJA,Abdul-AzizMH,LipmanJ,etal.ChallengesandPotentialSolutionsIndividualisedAntibioticDosingattheBedsideforCriticallyIllPatients:astructuredreview.LancetInfectDis.2014;14(6):498509.,二、介绍,2.现有研究,JohnE.Conte等研究了健康志愿者口服利奈唑胺的稳态肺内浓度和肺内药代动力学参数。研究局限：缺乏MRSA肺炎患者的数据。利奈唑胺的药代动力学可能在健康志愿者和肺炎患者有差异。没有静脉输注利奈唑胺研究其在上皮细胞衬液中浓度的研究。,JohnE.Conte,JeffreyA.Golden,JulianaKipps,etal.IntrapulmonaryPharmacokineticsofLinezolid.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(5):14751480.,三、研究方法,1.研究设计和受试者,研究类型,受试者,排除标准,前瞻性、非盲法研究,18岁以上不吸烟的确诊为MRSA肺炎患者符合纳入和排除标准进行病史、体格检查、实验室检查评估和筛查BMI在17.524范围内,重大器官功能障碍对利奈唑胺，利多卡因过敏或不耐受可能与利奈唑胺产生相互作用的药物毒品或酒精依赖史怀孕或哺乳期妇女,研究方案经伦理委员会审批，使每位受试者知情同意。,三、研究方法,1.研究设计和受试者,36名受试者，随机分成3组3h，6h和12h组，每组12人。每名受试者接受600mg利奈唑胺，静脉输注，q12h。,三、研究方法,2.支气管镜检查和采样,采样时间,第五次输注利奈唑胺,时间,3h,6h,12h（谷浓度）,三、研究方法,2.支气管肺泡灌洗液采样,选择支气管肺泡灌洗液采样。,三、研究方法,支气管肺泡灌洗液采样ELF流程,4%利多卡因局麻,纤支镜插入右肺中叶亚段:平均5.7min（410min）,四份50ml0.9%生理盐水滴入肺中叶，并立即吸出置于冰中,丢弃第一份50ml吸出物(BAL1)，合并第二、三、四份吸出物(BAL2)，测量并记录BAL2体积,BAL2中取4ml等分试样，立即送到实验室进行细胞计数和分类,剩余BAL2以400g离心5分钟。分离上清液和细胞，-70冷冻直到测定。分离一份上清液，冷冻用于尿素测定,镜检结束前、结束时和结束后3060min记录血压，心率，呼吸频率和脉搏,三、研究方法,3.血样采集支气管镜检查术前，每位病人外周静脉抽取2mL抗凝血，分离血浆，保存于70冰箱，以备之后测定血浆药物浓度。4.标本处理5.利奈唑胺的测量和分析高效液相色谱,三、研究方法,6.药物代谢动力学使用WinNonlin药代动力