第七章 抗肿瘤药2002ppt课件

1,.,第七章抗肿瘤药（AntineoplasticAgents）,2,.,Cancer1、acontinuousproliferationofabnormalcells2、theabilitytoinvadeanddestroyothertissues3、arisefromanytypeofcellandinanybodytissue4、alargenumberofdiseases,简介,3,.,4,.,5,.,6,.,恶性肿瘤恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位仅次于心脑血管疾病,7,.,8,.,手术治疗、放射治疗、药物治疗：基础研究推动药物的发展,肿瘤的治疗方法,但是很大程度上仍以化学治疗为主,9,.,抗肿瘤药简介始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命,10,.,基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展,对肿瘤特性的研究进展分子生物学、细胞生物学的研究为药物提供了新的方向和新的作用靶点细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据,11,.,抗肿瘤药分类,按作用靶点1、以DNA为作用靶的药物如烷化剂和抗代谢物；2、以有丝分裂过程为作用靶的药物如某些天然活性成分；,12,.,按作用原理和来源1、生物烷化剂2、抗代谢物3、抗肿瘤抗生素4、抗肿瘤植物药有效成分5、抗肿瘤金属化合物等,13,.,第一节生物烷化剂,14,.,生物烷化剂的定义,生物烷化剂也称烷化剂：药物在体内转化为缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基因的化合物，进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。,15,.,生物烷化剂的毒副反应,生物烷化剂属细胞毒类药物增生较快的正常细胞同样有抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞产生严重副反应-恶心-呕吐-骨髓抑制-脱发等。,16,.,生物烷化剂的分类,按化学结构分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三嗪和肼类,17,.,18,.,发现-芥子气,来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用由于对人的毒性太大，不可能作为药用,19,.,结构特点,R为载体部分，据其结构不同可分为：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和杂环氮芥烷基化部分：双氯乙胺基,20,.,氮芥类的发展概况,载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀,-NH2，-H,21,.,氮芥类的发展概况,我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程中，发现甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体异溶肉瘤素和抗瘤新芥等,溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素异溶肉瘤素,抗瘤新芥,22,.,氮芥类的发展概况,苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。故将强的松龙C21上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。,23,.,氮芥类的发展概况,为了提高氮芥的选择性和疗效，降低毒性运用前药概念来设计新化合物。环磷酰胺，疗效最好，在肝脏内，经酶转化成4-羟基环磷酰胺后才显示抗瘤作用。,24,.,氮芥类代表药物,1、盐酸氮芥2、环磷酰胺,25,.,盐酸氮芥的结构和化学名,N-甲基-N（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐结构特点（1）烷基化部分（双-氯乙胺基）（2）载体部分（本品的载体为甲基）,26,.,脂肪氮芥的烷基化历程,脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理pH(7.4)时，易和氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应毒害细胞，脂肪氮芥的烷化历程认为是双分子亲核取代反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。,27,.,脂肪氮芥的烷基化历程,双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大,28,.,作用机理,29,.,盐酸氮芥的稳定性,本品水溶液很不稳定在pH7以上的水溶液中将将分解而失活但在pH3-5时稳定故水溶液注射剂pH应维持在3-5,30,.,盐酸氮芥的缺点,只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）,31,.,盐酸氮芥的结构修饰,为了改变氮芥的缺点人们对其进行结构修饰，根本原理是减少氮原子上电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的目的但同时也降低了抗肿瘤活性。,32,.,盐酸氮芥的结构修饰,1、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到盐酸氧氮芥,33,.,盐酸氮芥的结构修饰1,2、将氮原子上R基团进行变换，用芳香环取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥,34,.,盐酸氮芥的结构修饰,芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即瘤可宁,35,.,盐酸氮芥的结构修饰,3、在芳酸的侧链上进行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效,36,.,环磷酰胺的结构和命名,N，N-双(-氯乙基)-N(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物，又名癌得星,37,.,环磷酰胺的结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。,38,.,发现-增加选择性的前药,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用,39,.,发现-降低毒性吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低,40,.,环磷酰胺的发现,新药设计方式-潜效化：将毒性较大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用。,41,.,作用机理图,42,.,选择性,在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶,43,.,环磷酰胺的稳定性,环磷酰胺的水溶液（2%）在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用,44,.,环磷酰胺的抗瘤谱,环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性比其它氮芥小，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓病、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。,45,.,环磷酰胺的类似药物,异环磷酰胺曲磷胺,46,.,乙撑亚胺类的发展概况,氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺发挥其烷化作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，这类化合物中最早用于临床的是三乙撑三聚氰胺(TEM)，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。六甲嘧胺(HMM)与TEM结构极为相似，具较广的抗瘤谱，其作用是干扰瘤细胞核酸的合成，不属于烷化剂,47,.,乙撑亚胺类的发展概况,乙撑亚胺的磷酰胺衍生物可以提高乙撑亚胺类化合物的抗肿瘤作用，减少其毒性，用于临床的主要有替派和塞替派。,48,.,乙撑亚胺类的代表药：塞替派,49,.,塞替派的结构和命名,50,.,塞替派的抗瘤谱,塞替派主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗，是治疗膀胱癌的首选药物。本品通过直接注入肿瘤内发挥作用，局部刺激小，选择性高。,51,.,亚硝基脲类的结构特征,亚硝基脲具有-氯乙基亚硝基脲结构，抗肿瘤谱较广。,52,.,亚硝基脲类的作用与副作用,作用：由于结构中的-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统脑瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。副作用：迟发性、累积性骨髓抑制,53,.,亚硝基脲类的代表药物卡莫司汀,54,.,卡莫司汀的结构和命名,1、3-双-（2-氯乙基）-1-亚硝基脲,55,.,类似药物：链佐星,56,.,磺酸酯及卤代多元醇类,磺酸酯及卤代多元醇类是一类非氮芥类烷化剂，磺酸酯有很强的烷化性能，而卤代多元醇，必须在体内活化为反应活性强的环氧化合物，才能起烷化反应。,白消安,57,.,第二节抗代谢药物,58,.,抗代谢药物：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢物在化学治疗上具有重要的位置，它们与烷化剂都是肿瘤化疗常用的药物。,抗代谢药物的定义,59,.,抗代谢药物：抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对于某些实体瘤也有效。目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，但由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，理论上抗代谢物能杀灭肿瘤细胞，而不杀死正常细胞。但实际上对那些增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。,抗代谢药物的临床应用,60,.,抗代谢药物的结构与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。现在也发现某些与代谢物结构无关的化合物，可直接抑制生物合成酶干扰代谢物的合成，抑制细胞增殖。,抗代谢物的结构特点,61,.,尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快，根据电子等排概念，合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。由于氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定在代谢过程中不易分解。在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”,5-FU的发现,62,.,5-氟尿嘧啶结构特点尿嘧啶衍生物，由电子等排概念，由卤原子代替氢原子,氟尿嘧啶的结构和化学名,63,.,氟尿嘧啶在空气和水溶液中都非常稳定，但在亚硫酸氢钠水溶液中较不稳定。,氟尿嘧啶的稳定性,64,.,5-氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使氟尿嘧啶脱氧核苷酸无法转变为胸腺脱氧核苷酸，从而导致肿瘤细胞DNA无胸腺嘧啶而死亡。,氟尿嘧啶的作用机理,65,.,抗瘤谱氟尿嘧啶抗瘤谱广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。不良反应：严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。,氟尿嘧啶的抗瘤谱与不良反应,66,.,为了降低毒性，提高疗效，研制了大量的衍生物，根据其结构特点，分子中的N2是主要修饰部位。主要药物有：,氟尿嘧啶的衍生物,67,.