胰岛素类似物的效率探讨-韩亚娟ppt课件

基础胰岛素的较量,有效性篇,主要内容,胰岛素发展史,王芳等，中华医史杂志,2014,44(4):218-222,甘精胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素的作用机制,Capillarymembrane,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,Capillaryblood,皮下组织,中性澄清液PH=7.4,诺和平在血液中,血浆白蛋白结合,8,延迟作用的位点,主要的延迟作用增加自我聚合,不再延迟与受体结合,皮下组织,循环,组织间液,次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异,哪种胰岛素效率更高甘精胰岛素or地特胰岛素？,主要内容,甘精胰岛素是唯一真正24小时基础胰岛素,注射16h后,多项钳夹试验中甘精或地特的药效曲线图,HeiseT,etal.DiabetesObesMetab.2007Sep;9(5):648-59,地特胰岛素作用时间依赖其注射剂量,一项单中心、随机双盲、交叉试验，选取12例1型糖尿病患者实施血浆钳夹（7.2mmol/L，持续24小时）试验，探究（0.1，0.2，0.4，0.8，1.6U/kg）地特胰岛素皮下作用时间,PlankJ,etal.DiabetesCare.2005May;28(5):1107-12,地特胰岛素作用时间表现为剂量依赖性,10,40,30,20,mol/kg/min,mol/kg/min,葡萄糖输注率,6,4,2,0,8,时间（小时）,地特胰岛素说明书描述：在0.2-0.4U/KG剂量时作用时间为14小时,甘精胰岛素比地特胰岛素活性更优,一项随机双盲、交叉、头对头试验，选取24例1型糖尿病患者，分别皮下注射0.35U/kg甘精胰岛素或0.35U/kg地特胰岛素，血浆钳夹（5.5mmol/L，持续24小时），比较甘精胰岛素和地特胰岛素的活性,0-12h,0-24h,AUCGIR024h(mg/kg),P=0.015,1412,915,12-24h,甘精胰岛素活性足以覆盖24h，显著优于地特胰岛素,PorcellatiFetal.DiabetesCare.2007Oct;30(10):2447-52,142,相同剂量下甘精胰岛素比地特胰岛素作用持续时间更长,PorcellatiFetal.DiabetesCare.2007Oct;30(10):2447-52,小时,PG：血浆葡萄糖,主要内容,一天一次注射时甘精胰岛素比地特胰岛素降低HbA1c幅度更大,一项开放、随机对照、治疗达标研究，共457例2型糖尿病患者在二甲双胍的基础上，接受一天一次甘精胰岛素（n=227）或一天一次地特胰岛素（n=226）治疗，观察两者疗效,MeneghiniL,etal.DiabetesObesMetab2013,15(8):729-736,甘精胰岛素组比地特胰岛素组显著降低HbA1c水平,HbA1c（%）,数据校正包括：基线HbA1c、OAD用药史、患者国家,一天一次注射时与地特胰岛素相比，甘精胰岛素患者达标率更高,甘精胰岛素组比地特胰岛素组更好控制血糖，帮助更多患者A1c达标,MeneghiniL,etal.DiabetesObesMetab2013,15(8):729-736,基础起始方案中甘精胰岛素的有效达标剂量较地特胰岛素更低,一项开放随机、平行对照研究，582例未经胰岛素治疗或接受1或2种OAD治疗的2型糖尿病患者，比较起始甘精胰岛素（1次/日+OAD）或地特胰岛素（1-2次/日+OAD）治疗，对临床结局的影响,甘精胰岛素组改善HbA1c与地特胰岛素组相似，但使用剂量更低,RosenstockJ,etal.Diabetologia2008,51(3):408-416,基础起始方案中：达到相同降糖效果甘精胰岛素比地特胰岛素注射次数更少,相同降糖效果下，甘精胰岛素组每日注射1次，而地特胰岛素组55%的患者需每日注射2次,RosenstockJ,etal.Diabetologia2008,51(3):408-416,基础餐时方案中甘精胰岛素的有效达标剂量较地特胰岛素更低,一项随机、多中心开放、治疗达标研究，选取319例接受OADs或胰岛素联合（未联合）OADs治疗的2型糖尿病患者，餐时给予门冬胰岛素，比较地特胰岛素（1次/天）或甘精胰岛素（1-2次/天）治疗的临床疗效,甘精胰岛素组与地特胰岛素降组低HbA1c幅度相似，但使用剂量更低,HollanderP,etal.ClinTher,2008;30(11):1976-1987.,基础餐时方案中：达到相同降糖效果甘精胰岛素比地特胰岛素注射次数更少,相同降糖效果下，甘精胰岛素组每日注射1次，而地特胰岛素组57.2%的患者需每日注射2次,HollanderP,etal.ClinTher,2008;30(11):1976-1987.,基础餐时方案中：达到相同降糖效果甘精胰岛素比地特胰岛素注射次数更少,一项多中心开放、治疗达标研究，选取440例1型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组或地特胰岛素组接受52周治疗，餐时给予门冬胰岛素，比较两组的血糖控制,相同降糖效果下，甘精胰岛素组每日注射1次，而地特胰岛素组65.8%的患者需每日注射2次,HellerS,etal.ClinTher.2009Oct;31(10):2086-97.,小结：1U甘精胰岛素1U地特胰岛素,1.WallaceJP,A,etal.AnnPharmacother2014;48:3613682.VaagA.DiabetesObesMetab.2015Mar;17(3):217-8,VaagA.综述：一个单位甘精胰岛素疗效不等于一个单位地特胰岛素，甘精胰岛素控制血糖效果更佳,安全性篇,胰岛素,胰岛素受体,代谢效应（例如：葡萄糖摄取）,促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）,IGF-I受体,分子安全性是由什么决定的？,HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:2719,人胰岛素,门冬胰岛素,AspB10,解离缓慢解离快速,促有丝分裂能力弱促有丝分裂能力强,从胰岛素受体的缓慢解离增强了促有丝分裂能力,促有丝分裂/代谢活性比值,分离速率常数(Kd),%,体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力,Humaninsulin,0.6,0.4,0.2,0.0,0.2,0.4,0.6,Log(relativecellproliferationpotency),Log(relativeIGF-1Raffinity),人胰岛素,0.4,0.2,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:93548,0.8,log(相对细胞增殖能力）,log（相对IGF-1R亲和力）,在胰岛素受体上作用的持续时间,与IGF-I受体结合的强度,胰岛素,代谢效应（例如：葡萄糖摄取）,促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）,分子安全性是由什么决定的？,胰岛素受体,IGF-I受体,来得时和人胰岛素对IGF-1的亲和力相同,体外与胰岛素受体的结合来得时与人胰岛素对胰岛素受体具有相似的亲和力1体外与IGF-1受体的结合来得时与IGF-1受体的亲和力比IGF-1低200倍1在来得时远高于生理浓度时，与IGF-1受体的亲和力比人胰岛素高1这一差异在临床中并不会影响到来得时的代谢和促有丝分裂活性1,1.Ciaraldietal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:5838-5847.,37,人胰岛素与甘精胰岛素对人骨骼肌细胞中胰岛素和IGF-1受体的亲和力,人胰岛素,IGF-1,甘精胰岛素,摘自Ciaraldietal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:5838-5847.,1000,IGF-1受体,胰岛素受体,来得时和人胰岛素对IGF-1的亲和力相同人体外研究,甘精胰岛素和人胰岛素与IGF-1受体的亲和力均明显比IGF-1低,1000,0,100,75,50,25,0.01,.01,1,10,100,多肽(nM),I125-IGF-1结合(%),0,100,75,50,25,0.01,.01,1,10,100,1000,多肽(nM),I125胰岛素结合(%),38,胸腺嘧啶核苷摄入(%),0,100,200,300,400,500,600,100,1000,10,1,0.1,0.01,多肽(nM),摘自CiaraldiTPetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:5838-5847.,来得时和人胰岛素促有丝分裂潜能的作用相同,3H-胸腺嘧啶核苷摄入(%基线l),配体(nM),甘精胰岛素和人胰岛素之间无显著性差异,人骨骼肌细胞,39,来得时大剂量时（40IU或0.3IU/kg)，是否增加肿瘤风险？,胰岛素治疗带来的体重增加难以避免,DCCT.DiabetesCare1988;11:56773UKPDS33.Lancet1998;352:83753,强化治疗,常规治疗,与理想体重的百分比(%),体重变化的均值(kg),DCCT研究,UKPDS研究,随机后年数(年),时间(月),强化治疗,常规治疗,1型糖尿病,2型糖尿病,3.3kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似,JoannaMitri,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2009,8(5):573-584,NPH,若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些,甘精胰岛素,诺和平,短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加,诺和平:唯一具有体重优势的基础胰岛素类似物,在2型糖尿病患者中，诺和平减少体重增加,多项研究表明，无论在2型糖尿病患者的基础-餐时治疗模式，还是OAD-基础治疗模式中，诺和平一天一次注射，均能显著减少患者体重增加。,1.Raslovetal.DiabetesResClinPract.2004;66:1932012.Haaketal.DiabetesObesMetab.2005;7:5664.3Hermansenetal.DiabetesCare2006;29:126912744.Philis-Tsimikasetal.ClinTher2006;28:15691581.5.FajardoMontaanaetal.DiabetMed.2008;25:916923.6.Hollanderetal.ClinTher.2