TEACH院内会-波立维(缺血性卒中长期二级预防的抗血小板治疗)VIP

.,缺血性卒中长期二级预防抗血小板治疗,SACN.CLO.15.04.0480,.,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价,目录,.,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价,目录,.,Lancet2013:中国是全世界卒中发病率最高的国家之一，与蒙古、俄罗斯构成重要的发病带,2010年按年龄调整后的卒中发生率（每100,000患者年）,Lancet.2014;383(9913):245-55,.,Lancet2013:中国卒中死亡率低于蒙古和俄罗斯，是世界卒中死亡的次高地带,2010年按年龄调整后的卒中死亡率（每100,000患者年）,Lancet.2014;383(9913):245-55,.,GBD2010研究提示：卒中是我国第一位的死亡原因和致残原因,DALY：残疾调整生命年,死亡原因,GBD：全球疾病负担、伤害及危险因素研究COPD：慢性阻塞性肺部疾病,Lancet2013;381:1987-2015,.,缺血性卒中患者1年内复发率为16%，高危患者达20%,Stroke.2011;42(12):3619-20.,（ESRS评分0-2分）,（ESRS评分3-9分）,中国国家卒中登记（CNSR）数据，来自中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者，随访1年。,1年脑卒中复发率,中国国家卒中登记（CNSR）数据（2007.9-2008.8）,N=11,384,.,在我国，高达40%的门诊卒中患者是复发性卒中,卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室.脑卒中百问2013.,我国门诊卒中患者,二次以上复发性卒中40%,.,在美国，每年795,000例新发卒中患者中，只有其中的25%为复发性卒中。,所以，我国的脑卒中二级预防工作亟待加强！,据2011年美国缺血性卒中和TIA预防指南,Stroke2011;42:227-276,.,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，二级预防亟待加强从病理机制看长期抗血小板治疗在卒中二级预防中的重要作用卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择阿司匹林的应用评价氯吡格雷的应用评价,目录,.,血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用,脂质斑纹在10-20岁时即可发现，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成，防止血管性事件的发生。,斑块破裂,血小板活化,临床神经病学杂志.2000;13(4):247-248,.,抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集，从而降低血栓的形成风险,AmJMed1996;101:199-209,.,所以，各国指南一致推荐抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分,ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会*澳大利亚国家卒中基金会（NSF）,一致推荐,*,1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-932.Stroke.2011;42:227-2763.GuidelinesforManagementofIschaemicStrokeandTransientIschaemicAttack20084.2007APSSSecondaryStrokePrevention5.NationalStrokeFoundation.ClinicalGuidelinesforStrokeManagement2010,.,需要注意的是缺血性卒中患者长期面临高复发风险,0-1年1-2年2-3年3-4年4-5年,美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因。,因卒中复发再入院发生率,Stroke.2007;38:1899-1904,.,但能够坚持长期抗血小板治疗的缺血性卒中患者很有限,Stroke2010;41;967-974,中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血小板和降脂治疗12个月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。,坚持抗血小板治疗百分比,P0.001,.,而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平,共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,JAmCollCardiol.2014;63(3):233-239.,.,临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再发及心血管事件风险也显著增高,CerebrovascDis2013;35:538543,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）,卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）,P0.001,P=0.002,P75（2分）,ExpertOpinPharmacother2005,6(5):755-764,.,CAPRIE药物经济学分析：氯吡格雷vs.阿司匹林具有高度的成本效益,ICER（增量成本效果比）：即每获得一个QALY（质量生命调整年）所需的额外成本。按照WHO标准，ICER3人均GDP/QALY，即具有成本效益；ICER1人均GDP/QALY，即具有高度成本效益。*QALY：是按照贴现率3.5%调整后的QALY（质量生命调整年）,以CAPRIE研究人群（既往脑卒中、心梗和外周血管病患者）为基础，在希腊进行的药物经济学研究评价表明：与阿司匹林相比，氯吡格雷每增加一个质量调整生命年，增加的额外成本仅为5518，远低于希腊当年的1人均GDP/QALY(20000)；按照WHO的标准，氯吡格雷较阿司匹林具有高度的成本效益。,氯吡格雷vs.阿司匹林治疗2年的ICER,ApplHealthEconHealthPolicy2012;10(5):331-342,.,阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1,2,阿司匹林说明书中注意事项提到以下情况时使用阿司匹林应谨慎：胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史3低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍4(OR：1.8；95%CI：1.18-2.75),1.HustedS,etal.CardiovascularTherapeutics.2009;27:259-274.2.JeffreyS.Berger.AmJCardiol.2013;112:737e745.3.阿司匹林肠溶片药品说明书.4.KawasakiK,etal.DigDisSci.2014Nov1.,.,CAPRIE研究：平均随访1.9年，氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低,Lancet.1996;348:1329-39,P0.05,事件发生率,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,P0.05,事件发生率,25%,15%,.,荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林,双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定中的一样纳入7项随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39,574例,MengLee,etal.AnnInternMed.2013;159:463-470.,.,在这里需要强调的是，循证研究中，缺血性卒中患者最长使用氯吡格雷的时间达到5年，与阿司匹林相比患者也显著获益，也未增加不良反应发生风险。这提示我们，氯吡格雷用于缺血性卒中的二级预防，可长期使用。,.,从以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中长期二级预防中具有良好的疗效和安全性，且具有高度的成本效益！然而，在临床上还有两个问题常常困扰我们氯吡格雷用于脑卒中二级预防50mg是否比75mg出血风险更小？氯吡格雷的原研药和仿制品有区别吗？,.,缺血性卒中患者服用氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d，出血风险并未降低,CerebrovascDis2012;34；229-39.,P=0.2274,P=0.5035,P=0.6496,P=NS,118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。,事件率,氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d出血风险无差异,.,而且，氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d，缺血性卒中患者的心血管事件累积发生率呈上升趋势,118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件及其他预设的不良事件。,CerebrovascDis2012;34;229-39.,.,所以，氯吡格雷75mg/d被指南推荐用于缺血性卒中卒中，特别是高危患者的二级预防,2010中国缺血性卒中二级预防指南,1.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160,对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发(I,A)。抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50325mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A),.,美国ACCP-9指南同样高级别推荐：对非心源性缺血性卒中患者，长期氯吡格雷75mg/d治疗优于阿司匹林,Chest2012;141;e637s-e668s,2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南,对非心源性缺血性卒中患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mgbid)或西洛他唑(100mgbid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B)、或三氟柳(2B).在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C).,.,那么，原研氯吡格雷与仿制药仅仅是价格上的差异吗?,.,原研氯吡格雷独有晶型专利，更佳的热力学稳定性1-3,1.ActaPharm.2004Sep;54(3):193-204.2.氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物及其制备方法和药物组合物.申请号998074