第十六章中药缓释.ppt

第十六章中药缓释和控释制剂设计的药物动力学基础,一、前言:(一)目前释药系统格局目前，药物制剂的研究与生产已形成四大类释药系统同时蓬勃发展的格局，这些释药系统是：,（1）普通释药系统：如丸剂、片剂、胶囊剂、注射剂等；（2）缓释给药系统：如延时释放制剂（肠溶片剂或肠溶胶囊剂）、长效制剂以及一些按非零级动力学释药的制剂；（3）控释给药系统：如以零级速率释放或定时、定位释药的制剂，也包括“职能化”自调控系统；（4）靶向给药系统：如脂质体、微囊、微球、磁性微球等。,（二）中药缓释和控释制剂的概念,中药缓释制剂又叫中药缓释给药系统（sustained-releasesystem），是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延长药物作用的时间或者减轻药物的毒副作用的制剂。近年来研究的缓释系统主要是采用高级脂肪醇、酸、酯或其它高分子材料等作为辅料延缓、阻滞药物的释放，其释放速率符合一级速率过程。口服缓释制剂的释药持续时间一般624小时，注射型缓释制剂则可持续释放数天到数年。,中药控释制剂又叫中药控释给药系统（controlled-releasesystem），由缓释系统发展而来，有广义和狭义之分:狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或接近零级速率释放药物的制剂；广义的控释制剂包括控制药物释放的速率、方向和时间，因此靶向制剂、透皮给药系统也属于控释制剂的范畴。,普通释药,缓释给药,控释给药,靶向给药,延缓药物体内过程,延长作用时间,减轻毒副作用,狭义：预定时间内以零级或接近零级速率释放,广义：控制药物释放的速率、方向、时间,（三）缓释、控释制剂优点及常见类型,缓释和控释制剂优点：1.减少服药次数2.血药浓度平稳3.增加药物治疗的稳定性4.避免对胃肠道的刺激5.避免夜间给药,缓释控释制剂常见类型：,（1）骨架型缓释和控释制剂，如亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。（2）膜控型缓释和控释制剂，如微孔膜包衣片，肠溶膜控释片、膜控释小丸等。（3）渗透泵控释制剂。（4）植入型缓释控释制剂。（5）透皮给药系统。（6）脉冲式释药系统或自调式释药系统。,(四)缓释、控释给药系统设计中的药物动力学研究(三步曲),1.考察药物的体内过程；2.判断制备缓释和控释制剂的必要性；3.综合设计(剂型，剂量，释药模式，释药时间，释药速率，速释与缓释部分比例等)及结果的评价与监控。,药物动力学研究贯穿中药缓释、控释、靶向给药系统研究的始终。通过药物动力学研究掌握药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，药动学模型嵌合情况，以及相关的药动学参数（如半衰期、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积等），再结合药物的理化性质、药效学性质和临床需要，确定是否有必要将该药物制成缓释、控释或靶向给药系统。再利用药物动力学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率以及速释与缓释部分比例等因素加以综合设计。并通过药物动力学研究来评价和监控该系统是否达到了缓释、控释或靶向给药的预期效果。,二、缓释、控释给药系统设计基础,（一）药物的选择1.剂量2.物理化学性质3.药物动力学性质(1)半衰期问题(2)胃肠道吸收问题(3)代谢问题(4)血浆蛋白结合问题4.药理性质,1.剂量：一般不能超过0.5g，因此，必须通过各种手段对中药进行精制，尽可能除去无效成分和杂质。2.理化性质：下述药物一般不宜制成口服缓释控释制剂：在水中溶解度小于0.01mg/ml的药物；溶解度与胃肠道生理pH值关系密切的药物；在胃肠道中易水解、易被消化道酶分解的药物。,3.药物动力学性质,（1）半衰期短于1h，或半衰期大于24h的药物一般不宜制成缓释控释制剂：前者会导致缓释控释制剂剂量过大而难以制备，且临床难以接受；后者可能增加药物在体内的蓄积性而致毒副作用增加。半衰期为36h的药物较理想。（2）口服后在胃肠道吸收不规则、或吸收太慢、或有特定吸收部位（如十二指肠等）的药物：由于制成缓释或控释制剂后难以控制药物的吸收，达不到缓释控释的目的，或生物利用度太低，一般不宜制成口服缓释或控释制剂，在胃肠道整段或较长部分都能吸收的药物是缓释控释制剂的良好候选药物。,（3）对肝药酶有诱导或抑制效应，肝脏或肠道菌丛首过作用大的药物一般不宜制成口服缓释或控释制剂，因为生物利用度太低。（4）与血浆蛋白质结合率高的药物不宜制成缓释控释制剂。,4.药理性质：,抗菌药物一般不宜制成缓释和控释制剂。适合于制备缓释或控释制剂的药物：抗心率失常药、抗心绞痛药、降血压药、降血糖药、降血脂药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、抗哮喘药、支气管扩张药、抗组胺药、治疗风湿性类风湿性关节炎药等。,(二)生物药剂学原理缓释制剂在给药后9-12h内大部分应被吸收设计成每12h服药一次。缓释、控释制剂给药速率的限速步骤应是药物的释放而非吸收。,药物,胃2-3h,小肠4-6h,因此与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，对于一些吸收速率很快的药物（Ka0.25h-1），如果缓释制剂的一级释放速率常数小于0.17h-1，则在很多病人中的生物利用度将很差。对于吸收慢的药物，则很难制备生物利用度高的缓释控释制剂。,缓释控释制剂经过胃肠道时，需经受胃肠道不同pH值的影响，胃内pH值约为7，而远端小肠pH值大于7。弱酸或弱减性药物制成缓释制剂时应该考虑在胃肠道不同部位释放与吸收的差异。有很多因素可引起药物生物利用度低，如分配系数小，酸水解，代谢和特殊部位吸收等，这些问题可以通过合适的设计克服。缓释或控释制剂的生物利用度一般应设计在普通制剂80%120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计成每12小时服药一次；若药物在大肠也可吸收，则可设计成每24小时服药一次。,（三）口服缓释或控释制剂的药物动力学原理,缓释或控释制剂稳态时峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比(Cmax/Cmin)应小于相应普通制剂，且不应大于药物的治疗指数。根据此项要求，一般半衰期短，治疗指数窄的药物可设计成每8小时或12小时服药一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物可设计成24小时服药一次。若设计成零级释放型控释制剂如渗透泵，其峰谷浓度比应显著低于相应普通制剂，这是降低Cmax/Cmin的根本办法，此类制剂血药浓度平稳。,(四)体内过程模型,Ds：缓释制剂的药物量X：体内药物量Dgi：在胃肠道释放的可供吸收的药物量Kr1：一级释放速率常数ka:一级吸收速率常数K：一级消除速率常数,Kr1KaK,DsDgiX,释放吸收清除,1.对于缓释制剂Kr1Ka，则符合单室模型的药物c与t关系：,（16-1）,如果不能满足Kr1KKr1）（16-14）,（16-15）,（16-16）,（16-17）,（16-18）,例16-2：某抗生素一次口服100mg可获得较理想的血药浓度，现欲设计其每12小时给药一次的缓释片，请按上述公式确定速释剂量、缓释剂量、总剂量和缓释速率常数（已知K=0.1h-1，Ka=3.0h-1，F=1）。,解：,（mg）,（h）,（mg）,（mg）,3.关于缓释制剂释药速率设计的问题缓释制剂与普通制剂相比，其Cmax较低，Cmin较高，即血药浓度曲线比较平坦，多剂量给药时波动性较小。但当缓释制剂的释放速率较大时，有可能使缓释制剂血药浓度曲线的波动性反而比普通制剂大，缓释制剂血药浓度的波动性随着释放速率的降低而减少。但由于制剂在胃肠道的滞留时间有限，释放速率不能太小，否则药物制剂在排除到体外之前不能将大部分药物释放出来，使生物利用度降低。一般如在12h内释药90%或24h释药95%，其释药速率常数应控制在0.12480.1919h-1。,（三）缓释控释制剂药物动力学模拟设计可以采用药物动力学模拟的方法，结合计算机进行缓释控释制剂的设计，请参考有关书籍。,四、缓释控释制剂的质量评价,(一)缓释控释制剂的体外评价-体外释放度试验1.体外释放度试验方法2.方法学考察3.释放度标准-三个时间点*考察有无突释现象*反映释放特征*证明药物基本完全释放,第一个时间点用于考察制剂是否有无突释现象。缓释控释制剂较普通制剂的剂量大23倍以上，如果失去缓释效果而在短时间内释放，可能会引起中毒。该取样时间点一般在12小时，个别也有3小时的，释放量一般在15%40%之间。第二个取样点反应制剂的释放特征，时间为46小时，释放量根据不同药物有不同的要求。第三个取样点用于证明药物基本完全释放，要求释放量在70%以上，给药间隔为12小时的制剂取样时间可为610小时。24小时给药一次的制剂，其取样时间可以适当延长。,亦可以按如下规律设计释放度标准：第一个取样点时间为四分之一给药间隔，释放量为20%50%；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量不少于75%。根据制剂的特点，为了有效地控制产品的质量，释放度测定的时间点可增加至3个以上。,4.释放曲线的拟合,根据实验数据，选择下述数学模型进行拟合：(1)零级释放(2)一级释放(3)weibull分布函数,(二)缓释控释制剂的体内评价,-体内生物利用度试验1.试验内容（试验对象、参比制剂、分析方法等）2.缓释控释制剂的评价(1)血药浓度时间曲线(2)药物的吸收速率(3)平均滞留时间(4)延迟商-半值持续时间(5)波动度(6)维持时间,(三)体内外试验相关性,1.整