EGFR突变患者选择

.,EGFR突变患者，临床如何更合理选择治疗策略？,华中科技大学协和医院肿瘤中心刘莉,.,肺腺癌驱动基因的发现历程,2007,肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗,关键是分子基因的检测,2015,.,中国肺腺癌驱动基因特点：EGFR突变率高,AnandWu.PLoSONE2012ShiY,etal.JThoracOncol2014HanBaohui,etal.2015ELCC96O,.,2004年发现EGFR敏感突变,1978发现EGFR,2009年BRAF突变,2005年T790M突变EMT,2006年Her-2突变,2007年ALK融合基因,2008年CTCS中检测到T790M突变,关键发现,治疗发展,FDA/cFDA批准的治疗,研发中的药物,2003年吉非替尼上市（有条件）,2004年厄洛替尼上市（二线）,20013年厄洛替尼一线阿法替尼,2011年埃克替尼上市克唑替尼上市,2014年AZD9291CO1686,2014年埃克替尼一线Ceritinib,2015,2015年AZD9291,2013年发现ROS1、RET重排,NSCLC靶向治疗发展历程,2011年阿法替尼+西妥西单抗（I期）,.,EGFR-TKI治疗开启精准之路,非选择人群,INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTBR.21TORCH,优势人群,靶向人群,突变精确定位,突变精确定量,耐药精准治疗,走过的路,未来之路,IPASSFirst-SIGNAL,OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE,.,EGFR-TKI二、三线治疗晚期NSCLC的临床研究,ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.SunY,etal.2013LancetOncology,.,EGFR-TKI是敏感突变患者的标准一线治疗PFS在8.413.1个月,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013,.,YuankaiShi,etal.2015WCLCORAL17.01,凯美纳对比PC方案一线治疗EGFR突变患者的III期随机对照研究,?,.,凯美纳一线EGFR突变CONVINCE研究期待今年ASCO揭晓结果,.,ICOGEN研究：EGFR突变型亚组凯美纳OS与PFS,SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.,突变亚组中位PFS：凯美纳组vs.吉非替尼组(7.8月vs.5.3月，P=0.3162)无突变亚组中位PFS：凯美纳组vs.吉非替尼组(2.3月vs.2.2月，P=0.1531),.,ISAFE研究中EGFR突变患者凯美纳一线疗效分析,疗效（%）,56.3%,47.1%,95.2%,91.5%,一线治疗N=144,二线以上N=516,*5例患者为其他治疗，不列入本项分析,.,2014年CFDA批准凯美纳一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的适应症,CFDA批准凯美纳用于一线EGFR突变患者适应症,.,对于明确的突变阳性患者，首选推荐的应为TKI治疗,.,哪个EGFR-TKI更好？,.,PD-153035，IC50:0.025nMScience,1994,265:1093-95Parke-Davis,GefitinibAstraZeneca,ErlotinibGenentech,Icontinib贝达,3个TKI临床上应用PK如何？,.,WJOG5108L：全组PFS(主要终点)Erlotinibvs.Gefitinib,N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.,.,厄洛替尼150mg/dqd,B/期NSCLCDNA直接测序法证明有EGFRExon19或21突变的18岁的成年患者N=256,PD,PD,主要研究终点:PFS次要研究终点：OS，ORR和安全性探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线及以上亚组的疗效差异,CTONG0901Erlotinibvs.Gefitinib,WuYL,etal.2015WCLCAbstract2762,吉非替尼250mg/dqd,.,厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OS,E19与E21相比未显示更长PFS.,E19与E21相比显示更长OS.,YangJJ,etal.2015WCLC,A,C,B,D,.,安全性：3级以上AE发生率厄洛替尼（4.6%）高于吉非替（0%）,.,全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月LancetOncologyonline发表LancetOncology最新影响因子高达25.117，临床肿瘤领域排名第一,ICOGEN研究：Icotinibvs.Gefitinib,.,ICOGEN：研究设计,YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.,.,ICOGEN研究：吉非替尼vs.埃克替尼,YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.,突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著意义,.,不同TKI疗效的间接比较亚裔,*为至治疗失败时间,KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.MaruyamaR,etal.JCO2008;26:4244-4252.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.,.,TKI药物：安全性的间接比较(所有级别不良事件),ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.,.,临床上应用3个TKI,疗效相似,不良反应略有差异,.,.,LUX-Lung7andLUX-Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade,LUX-Lung7:/ct2/show/NCT01466660?term=1200.12323(9):ix174,509TiP.,.,LUX-Lung7andLUX-Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade,LUX-Lung7afatinibVSgefitinibPFS,LUX-Lung8afatinibVSerlotinibPFS,.,少见突变临床如何处理,.,EGFR突变精确定位:EGFR少见突变(占比812%),YasudaHetal.LancetOncol.2012.13(1):e23-31,.,67例患者接受阿法替尼治疗,分三组,LancetOncol2015PublishedOnlineJune5,2015,20外显子插入突变,18-21外显子少见突变,原发T790M突变,阿法替尼治疗少见突变：LUX-lung2,3,6合并分析,75例患者,.,Lux-lung2,3,6合并分析：阿法替尼治疗少见突变的疗效,结论：阿法替尼对某些类型的少见突变是有效的，特别是G719X,L861G和S768I，但其他类型，特别20外显子插入及原发T790M突变获益较少,LancetOncol2015PublishedOnlineJune5,2015,PFS:10.7个月,OS19.4个月,.,常见突变合并少见突变:第一代TKI澳大利亚研究：常见突变合并少见突变(G719X和L861Q)效果,相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变(G719X和L861Q)对TKI治疗更加敏感。（bothP0.001）,LohinaiZetal.JThoracOncol.2015.10(5):738-46.,.,EGFR少见突变小结,常见突变19deletion和L858R占EGFR突变的90%，少见突变约占10%少见突变中G719X，L861Q和S768较为常见（67%），对EGFR-TKI治疗也较敏感，第二代TKI疗效更优。Afatinib对T790M突变合并少见突变和20外显子插入突变的疗效较差，ORR约为15%和10%，PFS约23月,.,NCCN指南调整,EGFR敏感突变新添加exon20(S7681)，目前指南推荐的EGFR敏感突变包括19缺失和21外显子（L858R,L861),外显子18（G719X，G719），20(S768I)突变。,针对TKI敏感的EGFR突变添加了exon20(S768I),.,TKI未来面临的问题？,.,如何将TKI从姑息治疗到治愈治疗延伸,RADIANT研究,CTONG1104研究,KellyK,etal.JClinOncol,JClinOncol33,DFS厄洛替尼辅助治疗vs安慰剂46.4vs28.5月P=0.041,EGFR突变患者,.,第一代靶向药物耐药机制,1、靶基因改变；2、旁路、下游通路激活；3、表型转化；4、机制不明；5、药理学方面的问题,第一代EGFRTKI的耐药机制,第一代ALK抑制剂的耐药机制,SequistLV，etal.SciTranslMed2011，23；3（75）DoebeleRC,etal.ClinCancerRes2012;18(5):1472-1482.,.,NSCLC靶向治疗发展历程与方向,三代耐药后，一代及二代TKIs的疗效？更侵袭的耐药？,今天,今天与不久的将来,未来？,一代TKI,一代TKI,下一代TKI,化疗,