药理学之抗恶性肿瘤药物

1,第四十六章 抗恶性肿瘤药物,药 理 学 pharmacology,2,概 述,治疗恶性肿瘤的三大主要手段 化学治疗 外科手术 放射治疗,3,恶性肿瘤治疗的新药物, 生物反应调节药（如干扰素） 肿瘤细胞诱导分化药 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物,4,第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础,一、抗恶性肿瘤药的分类（一）根据药物化学结构和来源 1.烷化剂：氮芥类 2.抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物 3.抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素 4.抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类等 5.激素：肾上腺皮质激素、雌激素等 6.杂类：铂类配合物等,5,（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1.干扰核酸生物合成的药物 2.直接影响DNA结构与功能的药物 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 5.影响激素平衡的药物 6.其他（三）根据药物作用的周期特异性 1.细胞周期非特异性药物：烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等 2.细胞周期特异性药物：抗代谢药（S期）、长春碱类（S期）等,6,二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制,（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期：是指肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束之间的间隔。四个时相：G1、S、G2、M期两个检查点： G1和S间、G2和M间根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物周期特异性药物,7,（二）抗肿瘤药物作用的生化机制,干扰核酸生物合成（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、羟基脲等） 影响DNA结构与功能（氮芥、环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素等）干扰转录过程和阻止RNA合成（蒽环类抗生素等） 干扰蛋白质合成与功能（长春碱类、紫杉醇类等）影响激素平衡（糖皮质激素、雌激素等）,8,第二节 常用的抗恶性肿瘤药,烷化剂抗代谢药天然产物及其衍生物影响激素功能的抗肿瘤药物其他抗肿瘤药物,9,一、烷化剂细胞周期非特异性环磷酰胺,体外无活性，进入体内经肝P450混合功能氧化酶代谢成有活性的磷酰胺氮芥，后发挥烷化作用而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，为目前临床应用最广泛的烷化剂。能杀死处于周期各时相细胞应用：对恶性淋巴瘤疗效显著；对多发性骨髓瘤、急淋、肺癌等均有一定疗效。不良反应：较轻，主要为骨髓抑制。,10,二、抗代谢药 细胞周期特异性药物（S期）,11,【药理作用与机制】,竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，DNA和RNA合成中断。,甲氨蝶呤,12,【临床应用】,急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌；小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等；,13,氟尿嘧啶（S期）,【药理作用与机制】在体内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶共价结合，抑制酶的活性，使脱氧胸苷酸（dTMP）缺乏,因而DNA合成减少。 此外，代谢物氟尿三磷可以结合到RNA分子中,影响RNA及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡。,14,【临床应用】,主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等；局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。,其他：羟基脲（作用于S期）,15,三、天然产物及其衍生物 （一）微管蛋白抑制药,16,【药理作用与机制】,与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。,长春碱类药物（M/S期）长春碱和长春新碱,17,【临床应用】,VBL用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；VCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。,紫杉碱类药物（M/G2期）：紫杉醇,18,抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓、胃肠道黏膜和毛囊等，因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、