个体化药物治疗实践与展望

,个体化药物治疗实践与展望,河北医科大学第二医院药学部 张志清,Practice and Prospect of Individual Medication,降压药的剂量范围,各类药物的有效率,药物治疗的个体差异,药物治疗的个体差异,基因型,药物治疗的个体差异,吸收 - 慢 - 快,受体 - 缺失 - 丰富,代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速,排泄 - 缓慢 - 正常,药物治疗的个体差异,相同的剂量不同的血浆浓度,药物治疗的个体差异,个体化药物治疗Individual Medication，Personalized Medicine,为每位患者进行单独的检查和诊断，并根据患者个体情况制定针对性的治疗方案 首先利用基因组技术来获得病人的基因组信息，根据病人的遗传特性制定个性化治疗方案,治疗药物浓度监测,药物基因组学,治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM），在药动学原理的指导下，应用分析技术测定患者治疗用药的血或其他体液浓度，拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，从而达到用药个体化。,个体化药物治疗-TDM,个体化药物治疗-TDM,治疗药物监测药物分类,个体化药物治疗-TDM,个体化药物治疗-TDM,个体化药物治疗-TDM,个体化药物治疗-TDM,抗癫痫药物血药浓度监测,1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, et al.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-3382.刘焕龙，张志清，王淑梅，等.高效液相色谱法测定全血中环孢素A的浓度.河北医药，2012,34(20):3155-31563.何文娟，李敬轩，张志清，等.反相高效液相色谱法同时测定4种抗癫痫药物的血药浓度,抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测,万古霉素/去甲万古霉素,静滴结束1-2小时后血中浓度为25-40g/mL，最低血药浓度不要超过10g/mL，超过30g/mL可出现肾、听力损害等副作用,不良反应,抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测,血药浓度监测-有效控制全身感染防止出现不良反应,脑脊液药物浓度监测-神经外科手术后感染其他原因中枢感染 尤其MRSA药动学 脑膜炎时能渗透进入脑脊液问题 静脉滴注给药后，能否达到MIC 鞘内给药剂量及安全性,万古霉素/去甲万古霉素,抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测,董维冲1，何文娟2，李芳婷1，万永占1，张志清1#.HPLC法测定人脑脊液中万古霉素和去甲万古霉素的浓度,万古霉素/去甲万古霉素,抗癫痫药物血药浓度监测,游离药物浓度监测,抗癫痫药物血药浓度监测,1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-338,游离药物浓度与血浆药物总浓度不相关,Fig.6 The correlation between free concentration and total concentration of VPA in twenty clinical plasma samples.,抗癫痫药物血药浓度监测,1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-338,血浆蛋白结合率与血浆药物总浓度不相关,Fig.5 The relationship of protein binding ratio (PB) with the total concentration of VPA in twenty clinical plasma samples.,抗癫痫药物血药浓度监测,1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-338,20例丙戊酸钠临床血浆样本总浓度和游离浓度分析结果,不同个体血浆蛋白结合率差异明显,人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划 (human genome project,HGP)识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列,药物基因组学,1957,1959,19902003,2003至今,美国Motulsky药酶的遗传缺陷理论,19601990,德国Vogel提出“遗传药理学”概念,“药物代谢酶多态性”为研究主体,“国际人类基因组计划”HGP,“后基因组”时代,形成一门实验科学,1997“药物基因组学”PGx,1997,1959,药物基因组学,遗传分析,疾病遗传：疾病预测/诊断,药物反应与差异,罕见疾病: 因果基因,常见复杂疾病： 易感基因,对疾病的新的认识和未来医学干预,最适药物反应,药物代谢和作用基因,药物安全性有效性的SNP谱,基因组,疾病基因组学（GWAS）,药物基因组学（PGx）,药物基因组学,基因检测能给我们带来什么？,药物基因组学,药物基因组学,CYP 450 主要存在于肝微粒体中, 它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系CYP 450酶系的基因主要有CYP1 ,CYP2 ,CYP3 三家族,有几种重要的P450 酶,肝微粒体酶与药物代谢,A: 老年人用药经P450酶代谢比例,B：P450酶的不同亚型,2. The AAPS Journal 2006; 8 (1) Article 12 ().,1. Geriatr Nurs. 2010 Sep-Oct;31(5):385-7.,63%,P450酶,CYP3A4,CYP2C9,其它亚型,CYP2C19,肝微粒体酶与药物代谢,氯吡格雷的个体化药物治疗,前体药在肝脏中经氧化、水解生成活性代谢产物，才能在体内发挥药理作用肝脏转化主要通过细胞色素P450（CYP）调节，起主要调节作用的同工酶是CYP3A4和2B6，另外CYP2C19、1A、1A2也有一定的调节作用,氯吡格雷的活化,CYP3A4抑制剂与诱导剂的影响,肝脏药物酶诱导剂和抑制剂,CYP2C19多态性-氯吡格雷反应多样性,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,出血事件,缺血事件,有效,CYP2C19多态性-氯吡格雷反应多样性,CYP2C19基因型的CYP2C19*2和CYP2C19*3为突变基因，氯吡格雷代谢能力降低，转化成活化型比例减少，抗血小板功能降低,肝脏药物酶代谢途径：氯吡格雷 vs. PPI,在取得进一步信息之前，FDA推荐如下：对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。,FDA早期通报推荐,各国发布的药物基因组学相关规范,温家根等 中国药理学通报 2013,29（4）,个体化药物治疗实践,遗传药理学主要国际组织,温家根等 中国药理学通报 2013,29（4）,个体化药物治疗实践,FDA批准约70种药物说明书上标注“药物基因学”信息,郭建曼，郭瑞臣等药学研究 2013,32(7):373-378,个体化药物治疗实践,1受体基因突变药物剂量调整,个体化药物治疗实践,个体化药物治疗实践,突变基因与化疗药物,突变基因与化疗药物,个体化药物治疗实践,肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测,个体化药物治疗实践,药学部开展药物基因检测：20/89家,数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”,个体化药物治疗实践,个体化药物治疗实践,数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”,药学部开展药物基因检测：20/89家,医院药学主要研究方向排序,数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”,个体化药物治疗实践,计算剂量,预测疗效,制定个体化给药方案,收集患者信息,观察、回访,临床药师,药物相关基因型分析检测,工程师技师,药师的职业定位,个体化药物治疗实践,预估毒副作用,Collins et al., Nature 4/24/03,展望,Collins et al., Nature 4/24/03,展望,我的医疗选择安吉丽娜朱莉致纽约时报的信时间：2013年5月14日内容：,I carry a “faulty” gene, BRCA1, which sharply increases my risk of developing breast cancer and ovarian cancer. ,我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。,the decision to have a mastectomy was not easy. But it is one I am very happy that I made. My chances of developing breast cancer have dropped from 87 percent to under 5 percent ,做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下,基因检测用于疾病预防：“朱莉效应”在美国，有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务的存在，美国每年进行此类检测的就有400万500万人,展望,乔布斯的抗癌历程,20032011年 抗癌治疗 8年胰腺癌癌症之王 1年死亡率80%曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗在接受有关基因检测问题采访