充血性心力衰竭

Departement of Pharmacology,抗慢性心功能不全药 The drug of to Treatment chronic or congestive heart failure,慢性心功能不全（Chronic or Congestive Heart Failure，CHF）,是多种病因所致的各类心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。,第一节CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类 a.心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统 供血不足， b.静脉系统(肺循环和体循环）淤血。,心脏能力减损,Cardiac Output (CO),静脉淤血,动脉灌注不足,2.5L/min以下,3.45.5L/min,基本病因 心肌负荷过重 心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）,诱发因素在临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因（一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 （五）其他换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,临床表现 左心 症状：呼吸困难,劳力性: 咳嗽, 咳粉红色泡沫痰夜间阵发性端坐呼吸,右心体征 肝大: 食欲不振、恶心、腹胀 水肿: 浆膜腔积液. 颈静脉怒张: 肝颈静脉返流征,全 心 左心衰右心衰,CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AngII受体（AT1拮抗药)，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,治疗CHF药物的分类1.增加心肌收缩力（正性肌力药） 强心苷类：地高辛 非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农钙拮抗剂 ： 氨氯地平等2. 减轻心脏前后负荷 利尿药：氢氯塞嗪、呋塞米 血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、 肼屈嗪等3.调节神经-体液系统功能 ACEI抑制药: 卡托普利等4.受体阻断药: 美托洛尔，卡维地洛,一、增加心肌收缩力强心苷类 Cardiac Glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)、 毛花苷C(cedilanide)。,【体内过程】吸收、分布、 代谢、 排泄与药物极性有关洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷地高辛1吸收 生物利用度约60%80% 2分布 全身,肾心胰肝骨骼肌脑3. 代谢转化 4排泄 60%90%经肾排出,t1/236h,（）强心苷cardiac glycosides地高辛（digoxin）和洋地黄毒苷（digitoxin） 药理作用1).正性肌力作用（positive inotropic action）A. 加强心肌收缩性：提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长.B.降低衰竭心脏耗氧量: 心肌收缩力 心室容积 室壁张力心率 耗氧量。C.增加心输出量: CHF 心肌收缩力 交感张力,Na+,K+,Na+,Ca+,Ca+,Na+-K+ ATPase,Na+-Ca+ Exchange,Myofilaments,CONTRACTILITY,强心苷正性肌力作用机制,Na+,K+,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,Na+ - K+ ATPase,Na+ - Ca2+ Exchange,DIGOXIN,Ca2+,DIGOXIN,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,强心机制：心肌收缩过程由三方面的因素决定 收缩蛋白及调节蛋白；物质代谢与能量供应； 兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+量。,强心苷类药能选择性抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶（即受体），抑制Na+-K+交换，促使Na+-Ca2+交换，使外Ca2+内流增加，胞内Ca2+量增加，又通过“以钙释钙”,促进内钙释放增加，胞内游离Ca2+增多，从而加强心肌收缩力。,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换 C内Na+ 超负荷， 失K+ Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 迟后去极,中毒量,强心苷中毒机制,心律失常,2).负性频率：减慢心率CHF: 心排血量窦弓反射交感神经心率心 排血量治疗量:窦弓压力感受交感神经迷走神经心 率: 治疗室上性心律失常,3).对心肌电生理特性的影响 对心肌电生理特性的影响 降低窦房结自律性 房室传导 缩短心房ERP 延长浦肯野纤维自律性，缩短ERP。机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位(少负)自律性；除极速率ERP(地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,地高辛对心肌电生理的作用,4）地高辛对心电图的影响,治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状。P-R间期延长，说明房室传导Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常,2.对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用）， 有助于心律失常发生。神经内分泌作用Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,【临床应用】,1、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加COCO缓解CHF时A供血不足症状CO肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状CO收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状（2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。,【临床应用】,2、治疗某些心律失常： (1)心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿 性传导心室率 (2)心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； (3)阵发性室上性心动过速：（现已少用),【临床应用】,房扑,不良反应与注意事项,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！ 快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性 心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml -停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,【中毒预防措施】,经典给药法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,【给药方法】,(二) -受体激动药多巴酚丁胺（Dobutamine)激动心脏 b1受体，提高衰竭心脏的心脏指数，增加心排血量。激动 b2受体降低心脏后负荷。主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心梗后心功能不全。,(三)非强心苷类正性肌力药（磷酸二酯酶（PDE）抑制药） 氨立农(amrinone) 、米力农(milrinone) 抑制磷酸二酯(PDE )cAMP正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,（一）利尿药(Diuretics),1. 对 CHF作用 减少血容量降低前负荷扩张血管降低后负荷（促钠，血管内Ca2+）2. 临床用途：轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯,二、减轻心脏前后负荷,血管扩张药,【抗CHF机制】 扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。 肼屈嗪：主要扩A。 硝普钠： 扩A、V。 哌唑嗪：扩A、V。,（一）血管紧张素转化酶抑制药卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制 抑制AngI转化酶的活性：AngII生成降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang ,肾素,糜酶,醛固酮,促生长促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,ACEI逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。 1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖,【ACEI的应用】,可用于各种类型的心衰能消除或缓解CHF症状，防止和逆转心肌肥厚降，降低死亡率；低剂量开始，以防低血压的发生；心衰伴肾血流量减少时，ACEI可影响肾功能，由于其选择性的扩张出球小动脉。,硝基血管扩张药（nitrovasodilators）,【药理作用】释放NO，使cGMP合成增加而扩张血管。,（二）硝普钠(sodiumnitropmsside)【临床评价】用于急性心肌更塞、心脏手术后的急性心衰、顽固性慢性心衰。【用药注意】本类药最常见的不良反应是低血压，用药时严密监测血压、心率。,硝酸酯类（nitrates）：硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrates）、硝酸甘油注射剂【临床评价】严重心衰的常用药物（第一线）硝酸异山梨酯与其他血管扩张药肼屈嗪合用可提高疗效。地高辛、利尿药、硝酸异山梨酯、肼屈嗪合用降低死亡率 。,（三）血管扩张药肼屈嗪等,特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）, 伊白沙坦（irbesartan）,三、 -受体阻断药,【作用与机制】拮抗CHF时过高的交感神经活性 （心率、心肌收缩力、肾素分泌 、RAS）上调受体，抗心律失常卡维洛尔兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体阻断药物：拉贝洛尔（labetalol）、 卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）,【临床用途】 以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+