临床试验设计和统计

新药I期临床人体耐受性试验郑青山孙瑞元241001安徽省药物临床评价中心0553 5738350Email editorys http www DrugC 需做耐受性试验的药物类别 化学药注册分类1和2的新药中药 天然药注册分类1 7的新药国内外均未上市经提取工艺含毒性药味 试验程序 研究方案设计 记录表编制 SOP制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训 I期病房的准备体检初选自愿受试者 合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告 研究背景和目的 研究背景药学 药理学 毒理学 同类药有效性与安全性文献 临床试验批件号研究目的耐受性本质属安全性试验为II期临床提供剂量参考不是有效性 但鼓励无创测定药效鼓励进行PD PK研究重视申办者意见 偏重有效性 还是安全性 纳入标准 健康志愿者 必要时为轻型患者 年龄在18 50岁 男女各半 男科和妇科用药除外 体重在标准体重的 10 范围心 肝 肾 血液等检查指标均在正常范围知情同意 志愿受试 标准体重查对表身高cm标准体重kg体重范围 10 16056 050 4 61 616257 551 7 63 116458 852 9 64 716660 254 2 66 216861 655 4 67 817063 056 7 69 317266 458 0 70 817465 859 2 72 417667 260 5 73 917868 661 7 75 518070 063 0 77 0标准体重kg 0 7 身高cm 80 也可按体重指数BMI 即BMI 体重kg 身高m 2 在20 27间 排除标准 妊娠期 哺乳期妇女 月经期视具体药物情况而定 有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精 药物滥用病史具有较低入组可能性情况 如体弱等 过敏体质 两种以上药物 食物 花粉 患有可使依从性降低的疾病 如ED患者参加西地那非类药物试验 终止试验标准 剂量递增过程中出现严重不良反应 影响正常工作 学习 生活等 半数受试者 如3 6 4 8 出现轻度不良反应抗癌药半数 如3 6 4 8 出现较重的不良反应在达到最大剂量时 虽未出现不良反应 亦应终止试验 受试者退出标准 受试者依从性差 不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验 向主管医生提出退出者失访 剔除标准 不符合纳入标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者 单次给药耐受性试验设计 总数20 40人 每人每天只用1个剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内 预设6 8个剂量组试验从低剂量组开始 用2 4人 接近预计的治疗量后 每组6 8人第一个剂量组试验完毕后 方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在1日内分次给予 如滴鼻液无法大量用药 服药体积过大等 单次给药试验起始剂量估计 有同样药临床耐受性试验参考 国外文献 取其起始量1 2作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考 取其起始量1 4作为起始剂量同类药临床有效量的1 10无参考时 根据临床前动物试验结果 推算起始量 由临床前资料估算单次给药起始剂量 Blachwell法 敏感动物LD50的1 600或最低有毒量的1 60改良Blachwell法 考虑安全性 两种动物急毒试验LD50的1 600及两种动物长毒的有毒量的1 60以其中最低者为起始剂量Dollry法 考虑有效性 最敏感动物最小有效量的1 50 1 100改良Fibonacci法 起始量较大 用于抗癌药 小鼠急毒LD10的1 100或大动物最低毒性剂量的1 40 1 30 单次给药最大剂量的估计 同一药 同类药 或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状 或脏器出现可逆性变化的剂量的1 10动物长期毒性试验中最大耐受量的1 5 1 2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性 单次给药试验递增方案 爬坡试验 1 费氏递增法 改良Fibonacci法 开始递增快 以后按 1 3递增 即 100 67 50 30 35 以后均按 1 3递增I期临床研究的递增方案 试验次数123456789101112费氏递增123 356 791216212838501 1递增12481632641281 2递增11 52 23 457 61117263858871 3递增11 31 82 43 245 67 510131824 2 定比递增法 1 1危险 1 3太慢 1 2也少用 举例 某药口服临床前药效及毒性结果小鼠急性LD50 3000mg kg LD10 1900mg kg最小有效量MED 200mg kg大鼠急性LD50 1000mg kg最小有效量MED 100mg kg长毒的最低有毒量 360mg kg家犬长毒试验中的最低有毒量 180mg kg长毒的最大耐受量 60mg kg同类药物 人体治疗量 10mg kg 600mg 续前例 起始剂量估算 mg kg mg kgBlachwellDolleryFibonacciLD50长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000 600200 1001900 100 5 0 2 0 19大鼠1000 600360 60100 100 1 7 6 0 1 0家犬180 60180 40 3 0 4 5人体10 10 1 0取最小值1 71 0 2 04 5 19起始量以Blachwell法定为1 7mg kg 96 102mg 人 续举例 最大剂量估算 mg kg mg kg最低中毒量最大耐受量临床有效量1 101 5 1 2家犬MTD180 10 1860 5 12人体MED10取最大值181210最大剂量定为18mg kg 1000mg 人 比起始量1 7mg kg大10倍 故递增6 7次即可 续前例 试验安排 爬坡试验 起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次100mg1002003305006709001200递增返回法2人2人2人2人2人2人 第一轮 轻1人 第二轮 4人4人4人1人 轻1人重1人 递增返回法第一轮900mg有一人重度反应 故不做1200mg用该量重复一人出现轻度反应 故第二轮用330 500 670mg组 各加做4人 本次试验共25人 多次给药试验选第4组进行 无反应再用第5组试验 有反应则选第4组试验 本例单次用药各组递增剂量示意图 本例单次用药各组递增比例示意图 多次给药试验设计 预做2个剂量组 12 16人 每组6 8人 男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应 则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应 则上升一个剂量进行一组试验每天单次 体积过大可多次用药用药时间 健康志愿者5 10天 如为轻型患者受试 可按预期疗程用药 续前例 多次用药剂量 根据爬坡试验确定 观察指标 人口学特征 性别 年龄 民族 身高 体重 职业重要生命体征 试验前后不同时间点心率 心律 呼吸 血压 体温 EKG 实验室检查 观察试验前后三大常规 肝肾功能 出凝血试验其他检查 观察试验前乙肝全项 胸透 B超 肝 胆 脾 胰 依从性 按时按量用药 未服其他药物或食物不良反应 注意心理作用 防止暗示受试者观察时间 至少用药后24h 有不良反应观察至消失 耐受反应观察表不适主诉 无 有用药局部反应 无 有皮疹 无 有瘙痒 无 有巩膜黄染 无 有皮下出血 无 有鼻衄 无 有鼻塞 无 有牙龈出血 无 有头晕 无 有心悸 无 有胸闷 无 有失眠 无 有 如填写 有 则需再记录至不良事件表 不良事件记录开始日期 年 月 日结束日期 年 月 日严重程度 轻度 中度 重度药物关系 肯定有关 可能有关 无法判定 可能有关 肯定无关多次用药处理 继续用药 停用药物结果 恢复 未恢复 留后遗症 死亡 不知道备注 质量控制 各种SOP I期病房内抢救设备齐全 无故障抢救药品齐全人员资格 医师 护师 检验师 药师培训标准餐 饮水血压测定 卧位活动限定 轻微运动 不出汗为宜实验室 质控药品管理 保存 发放与服用时间 试验后处理数据记录与管理 不宜作回忆性记录 统计学家的任务与分析方法 体重入组的随机号统计受试者入选数量 脱落和剔除病例情况 人口统计学和其他基线特征及安全性分析描述性统计分析 频数表 构成比 标准差 或最大值 最小值 中位数推断性统计分析 仅供临床专家考虑设计与定量计算涉及 量效关系 LD10 ED50 PD PK统计表达 图 表 统计软件完成统计后提交统计报告书 不良反应逐一分析详表 试验总结 期临床试验的安全剂量推荐 期临床研究的剂量和理由未发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量不良反应分析 列出详表 逐一分析 受试人数较少 个