专家讲稿《抗组胺药物在儿童

,抗组胺药物在儿童过敏性疾病的应用,环境因素,多基因遗传,过敏性疾病发病率持续上升,12亿人中2.5亿人(22%)罹患IgE介导的过敏性疾病,原因尚不清楚?,过敏性疾病全球关注的公共卫生问题,健康报卫生部十一五支撑项目过敏性疾病的早期诊断与防治,特应质：受环境中过敏原刺激后机体能产生特异 性IgE，即对某种特定的过敏原过敏，通过皮肤点刺和 血清过敏原检查可以测定特异性IgE水平 过敏性疾病：出现相应的过敏症状与体征，如湿 疹出现的皮疹，哮喘出现时气道过敏的症状与体征 大多数过敏性疾病的患儿具有特应质，相反具有特应 质体质的儿童不一定患有发生过敏性疾病,特应质（atopy)与过敏性疾病(allergic disease),儿童常见的过敏性疾病,湿疹 支气管哮喘 变应性鼻炎、结膜炎 过敏反应,皮肤点刺试验 （SPT）：任何年龄的儿童都可以做 皮肤点刺试验。服用抗组胺药物会干扰结果，激 素和激动剂不会干扰皮肤点刺试验。 放射性过敏原检测 (RAST)：RAST主要测定血清特 异性IgE抗体水平，提供和皮肤点刺试验相似的信 息。特异性和敏感性比皮肤点刺试验低，但结果更 可靠并且服用抗组胺药物不会干扰结果。,过敏原实验室检查,这些检查能回答“过敏患儿是否存在对某种过敏原的特异性IgE？”，而并不能回答“是这种过敏原引起患儿的过敏症状？” 要回答第二个问题，必须要结合临床病史，通过避免接触过敏原或过敏原激发试验，SPT和 RAST阴性通常可排除IgE介导的过敏反应。,过敏原检查的临床意义,Identify high riskpopulation,Manipulateenvironment,Primaryprevention,Secondaryprevention,NowFamily history of allergyIn futureBiomarkerGenes,NowReduced exposure to food allergensBeing investigatedVaccinationProbioticsCombined approaches,Prevention of: Atopic dermatitis Food allergy Allergic sensitization ?Asthma ?Allergic rhinitis,Reduced prevalence,Reduced exposure to allergens and pollutants Allergen specific immunotherapy Drugs,Reduced morbidity,Modified from Syed Hasan Arshad 2005,过敏性疾病预防,过敏性疾病治疗干预点,APC,Th2,B cell,Mast cell,Ec,Allergen-specific immunotherapy,Anti-cytokine therapies,Anti-IgE therapies,IL-5,Allergen,Lymphocyte,IL-4IL-13,IgE,Pharmacotherapy,Mediator release(histamines, leukotrienes, IL-3,IL-4, IL-5),Allergen avoidence,过敏性疾病治疗干预点,APC,Th2,B cell,Mast cell,Ec,Allergen-specific immunotherapy,Anti-cytokine therapies,Anti-IgE therapies,IL-5,Allergen,Lymphocyte,IL-4IL-13,IgE,Pharmacotherapy,Mediator release(histamines, leukotrienes, IL-3,IL-4, IL-5),Allergen avoidence,组胺（histamine）是由L-组胺酸经组胺脱羧酶脱羧而产生的一种小分子量生物活性物质，广泛分布于人体各部分组织在过敏性炎症反应中，组胺主要来源于表达高亲和力IgE受体（FcRI）的细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞,组 胺,组胺受体,4种组胺受体：H1、H2、H3、H4受体均为G蛋白耦联受体家族成员,组胺主要是通过结合H1-受体产生，引起毛细血管扩张和血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增加、瘙痒等。组胺能使炎症细胞产生细胞因子、增加黏附分子和MHCII类抗原的表达，参与I型变态反应迟发相的形成。组胺借H1、H2、H3、H4受体在过敏性炎症反应中发挥多种免疫调节功能，包括促进树突状细胞成熟、调节Th1/Th2平衡、诱导Th1细胞增殖和IFN-产生，以及促进人巨噬细胞释放炎症因子和溶酶体酶等。,组胺在过敏性疾病发病中的作用,全身抗组胺药发展历史,理想的抗组胺药,选择性H1受体阻断,高受体亲和力附加的抗过敏作用(抗炎作用)没有临床相关药物/食物/肠内转运蛋白相互作用与P4503A（CYP3A）无相互作用(不通过肝脏代谢)无中枢神经系统副反应:镇静作用没有与疾病有关的毒性反应无心脏不良反应,EAACI, ARIA药理学标准,抗组胺药的分类,根据化学结构： 乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、哌嗪类、哌啶类及吩噻嗪类共六大类 根据其对中枢神经系统的作用： 第1代抗组胺药第2代抗组胺药“新型抗组胺药”,第1代抗组胺药,传统抗组胺药或镇静类抗组胺药多为亲脂性的小分子化合物易透过血脑屏障作用于中枢H1-受体而产生明显的镇静作用23小时起效 其代表性药物有氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、羟嗪、异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等,第2代抗组胺药,非镇静类抗组胺药由于其不易透过血脑屏障，嗜睡副作用较第1代明显减弱或消失起效快：1小时以内起效代表性药物 氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等。,“新型抗组胺药”/改良第二代抗组胺药,此类药物多为第2代抗组胺药的活性代谢产物主要体现为中枢镇静作用进一步减弱，服药量减少，但疗效是近似的代表性药物：地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等这类药物的价格往往过于高昂，其药物经济学评价可能并不乐观,Oral H1-antihistamines. H1-blockers or H1-antihistamines are medications that block histamine at the H1-receptor level (neutral antagonists or inverse agonists;1538). Some also possess additional antiallergic properties(1539). Over the past 20 years, pharmacologic researchhas produced compounds with a minimal sedative effect and impairment: the so-called second-generation H1-antihistamines,as opposed to the first-generation H1-antihistamines(1539). The term third-generation should bereserved for an H1-antihistamine with novel properties (1540). No drug has met these properties to date.,上文摘自年ARIA第页倒数第行，由上可见，当前没有一种药物可以称为第代抗组胺药.,第2代与新型抗组胺药的药理学特性总结,*地氯雷他定等新型抗组胺药对于12岁以下的儿童的安全性和有效性并未得到验证,抗组胺药物在儿童过敏性疾病中的应用,大量多中心、随机双盲及安慰剂对照的临床研究证明:第2代抗组胺药在治疗儿童常见过敏性疾病、缓解临床症状方面具有确切的效果安全性优于第1代抗组胺药,变应性鼻炎,ARIA（变应性鼻炎及其对哮喘的影响）2008口服第二代抗组胺药物2-4周西替利嗪、氯雷他定、依巴斯丁、左西替利嗪、非索非那定能有效缓解不同年龄段过敏性鼻炎患儿鼻痒、打喷嚏和鼻溢症状，并改善患儿生活质量,抗组胺药贯穿AR治疗的始终,变应性鼻炎治疗的循证推荐意见(2008) - 治疗 季节性 常年性 成人 儿童 成人 儿童 - 口服抗组胺药 A A A A 局部抗组胺药 A A A A 鼻内糖皮质激素 A A A A 鼻内色酮类 A A A 抗白三烯类 A 皮下SIT A A 舌下SIT A A A 鼻内SIT A A A 脱离变应原环境 D D D D -,呼吸道变应性炎症(AR与哮喘)的控制策略,根据病情轻重程度进行选择性,阶段性治疗,支气管哮喘的防治,在哮喘发作或吸入性抗原刺激以后，患者血清组胺水平升高并同时伴有气道速发和迟发相反应发生绝大多数哮喘患者有鼻炎口服抗组胺药对哮喘有一定疗效,上-下呼吸道临床疾病相关性-AR与哮喘,Bousquet J,et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108: 147334Shaaban R， et al. Lancet. 2008 Sep 20;372(9643):1049-57,无变态反应,68,2,8,12,10,无症状,鼻炎,哮喘+鼻炎,哮喘,鼻炎,哮喘,时间,发病与症状严重程度,哮喘的发病率与症状严重程度与变应性鼻炎(鼻窦炎)有关,哮喘的发病与变应性鼻炎-鼻窦炎相关,Bousquet J,et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108: 147334Shaaban R， et al. Lancet. 2008 Sep 20;372:1049-57,横向-纵向调查 80-95哮喘患者伴有AR76 哮喘患者认为在哮喘发作前有鼻炎发作70.3患AR的儿童可以发展成为哮喘30-75% AR儿童患者可以发展成为中耳炎,鼻窦炎,鼻息肉84% 鼻窦CT扫描异常, 60 %有鼻窦疾病 35% 有鼻息肉，17%现患息肉鼻科专家评价37%患者有鼻窦手术的适应征伴有鼻窦炎鼻息肉的哮喘,症状更重,治疗更加困难,ARIA 2007 Update,哮喘病情严重程度与鼻炎-鼻窦炎病情严重程度相关,变应性鼻炎病程与肺功能的关联,Ciprandi G et al. Allergy 2008: 63: 255260,Veltolini(1871)切除鼻息肉后,哮喘症状改善Helmy: 治疗AR,可以有效缓解哮喘症状Palmer:120例CRS-15年追踪,FESS后,哮喘病情减轻,用药量减少, 时间缩短Dhong: 19例FESS后, 哮喘症状减轻或消退Ikeda : FESS后, 肺功能改善Park: 79例全鼻窦炎+鼻息肉,86%CRS治愈,80%哮喘明显缓解Kennedy:30例FESS, 哮喘改善:1年45%, 6年65%.Reinartz, fokkens(2005): 鼻症状改善后,支气管症状好转.ARIA(2001): 控制AR,有效减少哮喘发病率(尤其在儿童).,哮喘病情缓解程度与鼻炎-鼻窦炎病情的控制相关,变应性鼻炎与哮喘,相同的发病因素相同的炎性介质参与相同的病理生理学过程相同的组织病理学改变相互影响症状的严重性(鼻炎位于主导地位?)全身因素起重要作用鼻部疾病的严重性和复杂性影响哮喘的治疗效果,ARIA：上下呼吸道的共同特征,AR治疗：对哮喘的影响,AR治疗：减少哮喘急诊,Adams RJ et al. J Allergy Clin Immunol 2002;109:636,鼻内激素 抗组胺药,Corren J et al. J Allergy Clin Immunol 2004;113:415,AR治疗：减少哮喘急诊和住院,ARIA 2008 update, 口服H1抗组胺药对哮喘有一定疗效 A 鼻内糖皮质激素对哮喘有效 B 鼻内糖皮质激素减少哮喘发作 B,EBM推荐力度,One airway , One disease选择不同方法治疗过敏性鼻炎对哮喘的影响,Only continuous treatment can improve underlying inflammation.长期服用可改善局部组织炎症状况2.Continuous tre