胃癌的治疗原则及化疗方案

,主要内容,一、胃癌现状二、治疗原则三、化疗方案 （一）围手术期化疗 （二）术后化疗 （三） 晚期或转移性胃癌的化疗 （四）靶向治疗四、胃癌化疗的问题与展望五、胃癌的预防,一、胃癌现状,胃癌现状：胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，同时也是 全球发病率最高的癌症之一，致死率居各类肿瘤的第2位。我国则是胃癌的高 发区，胃癌年患病率和死亡率均是世界平均水平的2倍多。 临床特点：三高：发病率高3070/10万，转移率高50%，死亡率高30/10万三低：早诊断率低10%,切除率低50的病例早期症状不明显或不典型，一经诊断，常常是局部晚期或侵犯腹膜、远处转移或包围大血管而无法手术；而肿瘤局限者也有近50无法进行根治性切除，因此根治手术率仍然较低。化疗已经成为胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分。,二、 治疗原则,三、胃癌化疗方案,胃癌是化疗相对敏感性肿瘤。,（一）围手术期化疗,围手术期化疗，又称新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy），提倡术前进行辅助化疗使肿瘤原发灶缩小，降低肿瘤分期，提高手术切除率，减少术中播散与术后复发，降低手术切除难度，增加手术的安全性与有效性。对于局部晚期胃癌患者，通过术前新辅助化疗达到根治性切除的目的。,（一）围手术期化疗,英国医学研究委员会主持进行了第一项检验功能强大的术前化疗期临床研究（MAGIC研究），研究将503例胃癌和低位食管腺癌患者随机分为两组，一组进行围手术期化疗和手术，化疗方案为ECF（表柔比星、顺铂和5-FU），另一组单用手术治疗。围手术期化疗组患者的5年生存率为36%，单独手术组为23%。以ECF方案进行围手术期化疗可以显著改善可切除的胃癌和低位食管腺癌患者的无进展生存和总生存。这项研究奠定了围手术期化疗在可切除胃癌患者中的标准治疗地位。,（二）术后化疗,胃癌切除术后的辅助化疗，用于消灭残存的微小肿瘤，防止复发。与单独手术相比，术后进行辅助化疗的 3 年生存率、无进展生存期和复发率均有改善。重点是期患者，针对亚临床灶辅助化疗，防止复发与转移，提高5年生存率。,（二）术后化疗,以往的经典化疗药物和联合方案研究均不能证实对胃癌根治术后辅助化疗的作用。Macdonald等的SWOG9008/ INT0116 试验采用术后化放疗 (5-Fu+甲酰四氢叶酸)，结果治疗组与单纯手术对照组的5年总生存率分别为 50%和 41% ，中位生存期分别为 35个月和 28个月。此法现已成为 NCCN 指南中推荐的辅助治疗方案。 Sakuramoto 等报告的ACTS 试验采用术后口服S-1单药1年，与单纯手术比较，3 年生存率分别为 80.5%与 70.1% ，复发率分别为25.1%与 35.5%。这是第一个、 期胃癌D2清扫术后辅助化疗有效的临床研究。,（二）术后化疗,由于各项术后辅助化疗的荟萃研究所纳入的辅助化疗方案繁杂，目前尚不清楚术后的标准辅助化疗方案。2010年NCCN指南建议参照MAGIC研究选择在晚期胃癌中安全有效的方案，如ECF方案、改良ECF方案、氟尿嘧啶类铂类。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,胃癌临床分期现状,TNM分期占总体%五年生存率%,I18%56-71%II15%37%III27%11-18%IV39%5%,AGC,66%,16-23%,TNM分期占总体%五年生存率%,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,晚期或转移性胃癌占胃癌总数的60-80%，进展期胃癌必须行综合治疗，进展期胃癌的化疗在整个胃癌的治疗中占了重要的地位，是当今治疗难题。 四项研究比较了化疗与不化疗的支持治疗，结果发现化疗可延长进展期胃癌病人的生命达6个月，中位生存时间从3-4个月延长至9-10个月，同时可改善生活质量。就目前来看，内科化疗的水平的提高是影响胃癌总体预后的关键因素。近十年来，由于新药的不断出现以及化疗理念的更新，使得进展期胃癌的疗效逐步提高。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗2. 联合化疗,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗卡培他滨 卡培他滨（希罗达）是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，治疗晚期胃癌一线有效率为24%。 2.5mg/m2，分早晚2次，于饭后30分钟口服，连用2 周后停用1周，希罗达是效果最好的口服制剂之一，单药治疗胃癌的有效率达19%，如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性应停止治疗，主要副作用为黏膜炎、胃肠道反应和手足综合征、肝功能损害，骨髓抑制较轻。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗 S-1 S-1（替吉奥胶囊）是一种新一代的口服氟尿嘧啶类药物，它由氟尿嘧啶的前体药物替加氟以及两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，两种生化调节剂通过发挥对酶的抑制作用，使氟尿嘧啶的有效浓度保持更长时间，并减小对胃肠道的毒副作用。 S-1单药治疗转移性胃癌时客观有效率约32-49。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗紫杉类 紫杉类药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇，单药治疗晚期胃癌有效率在20%以上。是晚期胃癌一线方案化疗失败后的有效挽救药物。 紫杉类药物作用机制独特，是目前唯一能通过结合微管，促进微管聚合，抑制微管蛋白解聚而发挥抗有丝分裂作用的药物，由于与其他药物无交叉耐药，近年来用于治疗胃癌，无论单药或联合用药，均取得较好疗效。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗紫杉醇 紫杉醇主要在肝脏中代谢，肾功能不全一般不影响PTX化疗。严重的过敏反应、神经毒性是其独特副反应，严重的过敏反应可能是致死性的，应严格按操作规范行预处理。 用法：150-250mg/m2，d1，或90 mg/m2，第1、8天，21天为一周期。国内多用135-175mg/m2。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗多烯紫杉醇 抗瘤谱比PXT广，与PTX有不完全交叉耐药，与DDP、5-FU无交叉耐药，对P糖蛋白高表达的许多肿瘤也具有活性。水肿综合症（血管水肿、液体潴留综合征）是其独特副反应。 Roth AD等单药使用多烯紫杉醇的期临床研究显：作为晚期胃癌一线治疗的有效率为17%-24%，总生存期7.5-8个月，作为二线治疗的有效率为20%-24%，可见多烯紫杉醇在胃癌治疗的挽救中显示了无与伦比的优势。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,1. 单药化疗伊立替康 伊立替康是一种半合成水溶性喜树碱衍生物，为特异性DNA拓扑异构酶 I 抑制剂 ,与拓扑异构酶 结合后抑制DNA复制及 RNA的合成，系一广谱抗肿瘤药物 ，近年来广泛用于多种常见肿瘤的治疗 ，特别是对胃肠道癌和肺癌有较好的抗肿瘤作用，患者耐受性好。 伊立替康单药有效率为18%-23%。对ADM、VLB耐药者仍有细胞毒作用。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 胃癌的化疗多为联合化疗，单药应用在临床中不受推荐。 因为有效率低，完全缓解率更低，且不能延长生存期。临床常见的联合化疗方案有很多种。但迄今尚未治疗胃癌的“标准方案” 。一些传统的方案如FAM、FAB、EAP、ELF、FAMTX等，或疗效不肯定，或有难以克服的不良反应，在胃癌的全身化疗方案中有被取代的趋势，目前较为常用及临床受到广泛推荐的方案如下：,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 （1） FP方案,药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔,顺铂 80-100mg/m2 静滴 第1天 每4周氟尿嘧啶 500mg/m2 静滴 第1-5天 重复1次,该方案是近年来在日本等国常用的方案，其有效率为40-50%，不良反应主要为胃肠道毒性，但不良反应较轻。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 （2） ELF方案,药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔,依托泊苷 120mg/m2 静滴 第1-3天 每3-4周亚叶酸钙 500mg/m2 静滴 第1-5天 重复1次氟尿嘧啶 500mg/m2 静滴或静注 第1-5天,每3-4周为一周期，3周期为一疗程，有效率23%-53%，其优点是副作用少，主要表现为骨髓抑制，尤其适用于老年、心脏疾患和晚期体弱患者。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 （3 ） EAP方案,药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔,阿霉素 20mg/m2 静滴 第1、7天 连续应用顺铂 40mg/m2 静滴 第2、8天 8周治疗依托泊苷 120mg/m2 静滴 第4-6天 结束,该方案治疗晚期胃癌有效率可达37%-64%，CR可达11%-15%，但其毒性大，64%患者出现-度骨髓抑制，12%发生严重感染，部分患者因治疗而死亡，此方案不适合年龄较大者及PS状态较差的病人。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 （4） ECF方案,药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔,表阿霉素 35mg/m2 静注 每周1次 连续应用顺铂 40mg/m2 静滴 每周1次 8周治疗氟尿嘧啶 425mg/m2 静滴 每周1次 结束,这一方案有效率约50 % -60%，副作用少，患者易接受。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 （5） LFEP方案,药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔,亚叶酸钙 200mg/m2 静滴2小时 第1-3天 每3周氟尿嘧啶 600mg/m2 持续静滴24小时 第1-3天 重复1次表阿霉素 50mg/m2 静注 第1天顺铂 20mg/m2 静滴4小时 第1-3天,该方案以亚叶酸钙和小剂量DDP作为5-Fu后生化调节剂，加用蒽环类表阿霉素，有效率40%以上，副作用少，是目前使用较广泛的一种方案。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 （6） FLP方案,药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔,亚叶酸钙 200mg/m2 静滴2小时 第1-5天 每4周氟尿嘧啶 400mg/m2 持续静滴24小时 第1-5天 重复1次顺铂 100mg/m2 静滴4小时 第2天,这一方案有效率约43 % -51.8%，副作用少，如老年患者可将DDP减少到35mg/m2。,（三）晚期或转移性胃癌的化疗,2. 联合化疗 其他：PFC方案 (紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂） DCF方案 (多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶） TC方案 (多西紫杉醇、顺铂） PF方案 (紫杉醇、氟尿嘧啶）,（四）靶向治疗,生物靶向药物治疗实体瘤已经成为当前的研究热点，目前已有多种靶向药物应用于实体瘤的治疗，也为胃癌患者提供了新的治疗方向，与传统化学治疗药物不同的是，其对肿瘤细胞具有较高的选择性，对正常细胞影响较小，因而具有疗效高、毒性低的特点。其中研究最多的是一下两类：,（四）靶向治疗,1、作用于受体胞外区的单克隆抗体（Mab）： 通过阻滞配体与EGFR（表皮生长因子受体）的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，从而抑制肿瘤细胞的增生。 代表药物：西妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗2、作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）： 代表药物：吉非替尼、埃罗替尼、伊马替尼,（四）靶向治疗,Mab：西妥昔单抗 人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，作为EGFR抑制剂，西妥昔单抗是该系列抗体中最先进入临床应用阶段的，既可以与伊立替康联合使用，也可以单独使用 。Pinto等采用西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗38例进展期胃癌及胃食管交界癌患者，西妥昔单抗剂量首剂400mg/m2，然后每周250mg/m2，采用CT或PET-CT来评价治疗效果。结果显示：治疗总反应率为44.1%，疾病中位进展时间为8个月。表明西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗进展期胃癌及胃食管交界癌有效，其主要不良反应是神经系统损害。,（四）靶向治疗,Mab：贝伐单抗 为基因工程重组人源化抗VFGF（血管内皮生长因子）单克隆抗体，主要通过抑制VEGF发挥作用。2004年在美国获准上市，是第一种采用“饿死肿瘤”技术的抗癌新药。对人胃癌裸鼠原位移植的研究发现，本品通过抑制新生血管形成阻断肿瘤血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，这样的治疗效果更加符合细胞的生理性死亡过程，有助于减少传统化疗药物的不良反应。贝伐单抗与顺铂、伊立替康、联合治疗47例已发生转移或未经手术治疗的晚期胃癌的 期临床研究结果表明：34例可评估患者治疗的总反应率为65%，中位生存期为12.3个月，组织学依据显示总缓解率可达75%，并未增加化疗相关的不良反应，其用于胃癌或胃食管交界癌患者的治疗是有效并且安全的。,（四）靶向治疗,TKI：吉非替尼 吉非替尼为口服选择性EGFR细胞内区TKI，通过抑制磷酸化反应阻断向下游的增值信号，从而抑制肿瘤细胞的增生。Park等的研究表明吉非替尼能抑制人胃癌细胞生成，其对结肠癌和胃癌等细胞的生长抑制作用具有剂量和时间依赖性，并在发挥作用的同时伴随VEGF、fFGF(碱性成纤维细胞生长因子）等其他生长因子的降低。最常见的不良反应是腹泻。吉非替尼还能抑制所有SN-38触发的信号通路活化，此信号通路的活化也是部分胃癌患者对细胞毒性药物产生耐药的机制之一，因此，吉非替尼还有增强细胞毒性药物的抗肿瘤活性作用。,（四）靶向治疗,TKI：埃罗替尼 埃罗替尼也属于酪氨酸激酶抑制剂，2002年FDA批准本品用于标准方案无效的晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗。Dragovich等进行的 期临床研究将有组织学依据的患者分为胃癌和胃食管交界癌两组，均给予口服埃罗替尼一日150mg，结果显示胃交界癌肿，CR 1例，PR 3例。两组患者中位生存期分别为6.7个月和3.5个月。该项研究所见的主要不良反应是皮疹、乏力和肝脏功能损害。,五、胃癌化疗的问题与展望,胃癌有效的化疗药物和联合方案不少，但因研究过于分散，各项研究的例数不多，与结直肠癌化疗研究比较进展缓慢，成效很差。到目前为止， 无论是晚期病变化疗抑或根治手术后的辅助化疗，和术前新辅助化疗比较，均缺乏国际上广泛接受的标准治疗方案。临床上应用和进行研究时需注意以下几点:,五、胃癌化疗的问题与展望,1. 东西方的差异。西方国家胃癌病人多发生于胃近端、食管下段连接部 (GEJ) ，而东方( 中国、日本、韩国等) 多见于胃远端 ( 窦部、 体部) ，术后局部放疗损伤较大，难以接受。此外手术方式，尤其是淋巴结的清扫范围，也是东、西方有别。东方国家专家多做D2 清扫，因此，术后局部放疗似乎不必施行。,五、胃癌化疗的问题与展望,2. 调整临床研究的策略。众所周知，结直肠癌只有3-5 种有效药物，2-3 个有效的联合方案，病人生存的