药物不良反应与临临床

第二十讲药物不良反应与临床,呼吸重症医学科张庆宪 主任,药物不良反应（ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的 与用药目的无关的或意外的有害反应药品不良事件（ADE） 指药物治疗期间所发生的 任何不利的医疗事件 这事件并非一定与该药有因果关系 等待研讨后确定是否为药物不良反应,药源性疾病（DID）指在防治疾病中所用药物因药物本身作用 药物相互作用以及药物使用 引起机体某个器官或局部组织 发生功能性或器质性损害 出现各种临床症状与体征的疾病有时亦称为药物诱发性疾病或药物性疾病,药源性疾病不仅包括 药物正常用量用法下 出现的不良反应亦包括误用 超剂量应用 错用及应用不合理 药物中毒所引发的疾病,药物不良反应 药源性疾病 发生致残 致死时称为药源性事件 亦称为药害事件,药物不良反应分类,预期药物不良反应 指药品说明书上 已经载明的不良反应非预期药物不良反应 指药品说明书上 未载明的不良反应 包括新的药品不良反应,严重药品不良反应 指因使用药品引起以下损害的反应引起死亡致癌 致畸 致出生缺陷对生命有危险 并能够导致人体永久或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长,国际医学科学组织委员会 药品不良反应发生率分为六级十分常见 10%常见 2%10%少见 1% 2%偶见 0.1% 1%罕见 0.01%0.1%十分罕见 0.01%,药物应用于临床 主要是为了治疗疾病 使患者从治愈疾病中获得效益药物对人体可产生不良反应 严重的不良反应 可导致患者付出更大的代价 甚至生命在治疗疾病的过程中 医师和患者随时都在评价风险和收益,药物有不良反应和毒性作用新药毒性作用减低 不良反应减轻减少药物过量毒性作用 与药物不良反应不同 其药理作用会转化为毒性作用常用药物的用药安全性高 特殊药物因毒性和不良反应 安全性低,药物不良反应的可接受性,普通事件与特殊事件 一般不良反应可为医师和患者接受频发事件与偶然事件 频发药物不良反应易被人们所重视普通人群与特殊人群 孕妇儿童 老年人 人体脏器状况丢卒保车与丢车保帅 衡量不良反应与疾病危害的程度,药物不良反应的鉴别,疾病表现与药物不良事件的影响从药物不良事件到药物不良反应药物不良反应的前后因果关系 与类似群体事件一般常见药物不良反应 与偶发严重药物不良反应可预测的药物不良反应 与不可预测的药物不良反应,临床种类和表现形式,副作用 （Side effect）毒性作用（Toxic effect）后遗效应（After effect）变态反应（Allergic reaction）继发反应（Secondary reaction）特异质反应 （Idiosyncratic reaction）,A 型药物不良反应 量变型异常 由于药物的药理作用过强所致可以预测通常与剂量有关 发生率高 死亡率低包括副作用 毒性作用 后遗效应 继发反应等,B 型药物不良反应 质变型异常 与正常药理作用完全无关异常反应难预测 常规毒理学筛选不能发现 发生率低 死亡率高可分为药物异常性和患者异常性两种包括药物成分降解和添加剂所致反应 特异质反应 药物过敏反应 致癌 致畸 致突变作用,药物不良反应的类型,药物过敏变态反应与过敏性休克药物性肝损伤与药物性消化道反应药物性肾损害与肾功能不全药物性皮肤损害与皮疹 表皮坏死松懈症药物性血液损害与溶血药物性神经与精神损害药物性卒死 心律失常与肺部损害药物性胚胎发育影响,药物过敏反应与过敏性休克,药物过敏反应是一类多发药物不良反应 以皮疹 药物热较为常见 过敏性休克和表皮坏死松懈症较严重 药物过敏皮试可减少药物过敏反应发生,青霉素 头孢菌素 链霉素 庆大霉素 有机碘造影剂 局麻药 免疫调节剂 生物制品等药品在给药后 极易引起过敏反应甚至过敏性休克为安全起见 给药前行皮肤敏感试验皮试后观察1520分钟 以确定阳性或阴性反应,对青霉素 头孢菌素 破伤风抗毒素等 用药前或治疗结束后再次应用时 进行皮肤敏感试验 明确药品敏感试验结果阴性后用药对尚未进行皮试 结果阳性或未明确者 拒绝调配药品有家族过敏史或既往有药品过敏史者 提高警惕性 注射后观察半小时,头孢菌素可致过敏反应或过敏性休克 与青霉素存在有交叉过敏性 概率在3%15% 是否做皮肤试验尚有极大争议若患者以前发生青霉素过敏性休克者 禁用头孢菌素若过敏反应轻微在应用前做皮肤试验 应用所注射药物品种进行皮试,过敏性休克是人体接触特异性过敏原后出现 急性周围循环灌注不足为主的全身变态反应依反应性抗原进入量及途径 分为急性型（即刻或五分钟内）休克 缓发型（30分钟）休克诊断主要依据有过敏史及过敏原接触史的患者 出现了休克的临床表现常伴有喉头水肿 气管痉挛 肺水肿 以及神经 消化系统症状和体征,过敏性休克通常发生突然且剧烈 须立即积极处理 包括停止进入并脱离可疑过敏原或致敏药物 采取措施减缓过敏原吸收迅速给予基础生命支持 立即平卧位 密切观察呼吸 血压 心率 尿量 有哮喘或呼吸困难者可取头高脚低位意识丧失者将其头部置于侧位 抬起下颌 清除口咽鼻及气管分泌物 确保气道通畅伴有血管性水肿引起呼吸窘迫立即建立人工气道,肾上腺素是抢救过敏性休克的首选药物 常用0.1%肾上腺素0.51.0ml即刻皮下注射使用地塞米松或氢化可的松等糖皮质激素给予抗组胺药物 苯海拉明2040mg或非那根50mg肌内注射补充血容量 必要时使用升压药出现呼吸心跳骤停的紧急处理 包括心肺复苏 气管切开和机械通气等防治肺水肿 脑水肿 酸中毒等并发症,抗结核药与肝功能异常,抗结核药物的主要不良反应 是肝功能损害 吡嗪酰胺 利福平 异烟肼常见 因其为主要抗结核药物 临床仍在使用,常见的药物不良反应 主要为药物性肝损害 以吡嗪酰胺和利福平最为显著利福平药物性肝损害 分为中毒性和过敏性 表现为肝炎型和胆汁淤滞型 亦可为混合型,利福平中毒性肝损害与给药剂量有关 表现为肝炎型的肝酶升高利福平胆汁淤滞型肝损害与过敏有关 表现为胆红素升高和黄疸无症状的单项肝转氨酶轻中度升高 在继续用药后72小时内复查肝功能 肝转氨酶未继续升高或有所下降 可坚持用药,肝损害停药指标,用药后72小时复查肝转氨酶仍超过正常上限值的3倍碱性磷酸酶超过正常上限值1.25倍总胆红素超过正常上限值1.5倍者应停药,肝转氨酶明显升高时立即停药转氨酶为正常上限值五倍以上碱性磷酸酶为正常上限值1.5倍以上总胆红素为正常上限值两倍以上伴有持续恶心 呕吐 乏力 黄疸伴发全身变态反应,有肝脏疾病者 抗结核药引起肝损害率明显增高乙型肝炎病毒标志物阳性者 抗结核药物引发的 肝功能受损率可达50%血清乙肝病毒复制阳性者 肝功能受损率可高达95%,无肝脏疾病者 抗结核治疗可不使用保肝药物发生药物性肝损害 存在肝脏疾病时加用保肝药物 能减少肝功能损害保肝药物预防不减少重度肝损害,孕期用药与药物不良反应,在胎儿发育过程中的不同阶段 其器官功能和药物代谢酶系统 尚不完善 用药不当可导致不良影响,药物可有一定量 进入胎儿循环和乳汁中 孕妇和哺乳期妇女一般不宜采用有明确用药指征时 选用疗效明显 对胎儿或婴儿的潜在危险 较小的药物 或在服药期间停止哺乳,妊娠分为四个时期,第1期 为临床前期 从受精到着床约12日第2期 为器官形成期（妊早期）1356日第3期 占其余70%的妊娠期（妊中期）第4期 是分娩期（妊晚期）为714日妊娠妇女用药 剂量和作用时间 胎儿的遗传构成和易感性 母亲年龄及营养状况等诸多因素 决定药物对胎儿的影响 尤其前两期最危险,为防止诱发畸胎 器官损伤 在妊娠初始的 23 期尽量避免用药 尤其已确定或怀疑有致畸作用药物必须用药在医师和药师的指导下 选用无致畸作用的药物对致畸作用尚未充分了解的新药 一般避免使用,新药上市之前 几乎从未测试过药物在孕妇中的应用 并确定其对胎儿的影响多数说明书标明不推荐孕期应用 除非证明潜在利益大于对胎儿潜在风险导致医师和孕妇处于一个进退两难的困境 常导致很多妇女终止妊娠,动物生殖毒性试验 比较怀孕动物在器官生成期间 服用不同剂量药物后与未行治疗动物的结果 但动物与人类不尽相同流行病学研究 确定孕期服用一种特定药物的母亲 所生畸形孩子是否多于未服药的群组研究 有特定畸形孩子的母亲服用的药物 是否多于没有畸形孩子母亲病例对照研究,已证明的致畸药物,甲氨蝶呤 血管紧张素转换酶抑制剂抗胆碱药物 抗甲状腺药物 卡马西平环磷酰胺 达那唑和抗雄性激素药物已烯雌酚 降糖药物 锂剂 米索前列醇非甾体抗炎药 甲乙双酮 苯妥英巴比妥类 阿片类和苯二氮卓类四环素 维酸 沙利度胺 三甲双酮华法林 丙戊酸,糖皮质激素与药物不良反应,糖皮质激素 的用药与风险,糖皮质激素 通过抑制炎症细胞 减轻炎症和防止组织对炎症的反应 抑制炎症后期的纤维化加强心肌收缩力 使心输出量增加降低血管对某些缩血管物质的敏感性 使痉挛血管扩张 改善微循环减少心肌抑制因子所致心肌收缩无力 与内脏血管收缩 发挥抗休克作用,有免疫抑制及抗过敏作用 防止或抑制细胞介导免疫过敏反应 减少 T 淋巴细胞 单核细胞 嗜酸细胞数目 减轻原发免疫反应的扩展 降低免疫复合物通过基底膜影响代谢 血液和中枢神经 可升高血糖 促进蛋白分解 升高血脂 引起向心性肥胖 有一定的盐皮质激素样作用,促进骨钙释放 引起骨质疏松使白细胞升高 减弱对炎症区的浸润与吞噬活动增加红细胞和血红蛋白含量 升高血小板 增加纤维蛋白原浓度 缩短凝血时间可影响情绪 行为 提高中枢兴奋性 降低大脑兴奋阈 促使癫痫发作,具有良好的退热作用 发热原因未明 不可滥用糖皮质激素使胃酸和胃蛋白酶分泌增多 提高食欲 促进消化 大剂量应用 可诱发或加重溃疡病,糖皮质激素的不良反应 与代谢的影响和盐皮质激素样作用有关长期大量应用可引起 类肾上腺皮质功能亢进综合征诱发或加重感染 消化性溃疡 胰腺炎 脂肪肝 高血压 动脉粥样硬化 糖尿病 脂代谢紊乱 电解质紊乱 腺垂体轴及性腺抑制 骨质疏松 骨坏死 肌肉皮肤萎缩 紫纹 淤斑 伤口愈合迟缓 痤疮 多毛症 失眠 兴奋 情绪不稳 认知障碍 惊厥癫痫,长期应用减量过快或突然停药时 可引发糖皮质激素停药反应表现为急性肾上腺皮质功能不全 原病复发或恶化的反跳现象,不宜使用糖皮质激素的情况包括活动性消化性溃疡病 新近胃肠吻合术骨折 创伤修复期 角膜溃疡肾上腺皮质功能亢进症严重高血压 动脉粥样硬化 重度糖尿病妊娠早期及产褥期未控制的感染如水痘 真菌感染 结核严重的精神病 癫痫病,糖皮质激素大剂量冲击疗法 可用于严重中毒性感染及各种休克氢化可的松首剂200mg300mg静脉滴注 每日可达1000mg以上 疗程不超过三天糖皮质激素一般剂量长期疗法 用于结缔组织病 顽固性哮喘 中心性视网膜炎 肾病综合征 恶性淋巴瘤 淋巴细胞白血病泼尼松起始量每日三次 每次10mg20mg口服 产生疗效后逐渐减至最小维持量 持续数月,糖皮质激素小剂量替代疗法 用于垂体前叶功能减退 艾迪森病 肾上腺皮质次全切除术后可的松维持量每日12.5mg25mg 氢化可的松每日10mg20mg,糖皮质激素隔日疗法 利用皮质激素分泌的昼夜节律性 对某些慢性病将12日总量 在隔日早晨一次给予 对肾上腺皮质功能的抑制较小应用泼尼松 泼尼松龙 等中效制剂较好,开始治疗即宜注意血压及血糖的监测 长期和隔日疗法同时 补充不少于每日1.5g钙剂 和维生素 D 等糖皮质激素尽可能个体化用药 用最小有效剂量达到最大治疗效果,疾病控制后糖皮质激素即逐渐减量 避免疾病复发同时 防止肾上腺皮质功能不全的发生长期用药过程中不可突然停药 避免出现 急性肾上腺皮质功能不全,胎盘可以将泼尼松 代谢为无活性的成分 怀孕期间泼尼松在母婴之间 血药浓度比为101母乳中很少含有泼尼松和泼尼松龙 服用时不影响母乳喂养,药物合理使用与管理,适应证与禁忌证 药物选择与用药风险 药物不良反应告知 分级用药与药师管理,适应证 药物用于临床治疗的使用范围 部分有明确的依据 部分为临床经验 部分尚有争议禁忌证 因药物所致的危害 而禁止使用的范围 分为绝对禁忌和相对禁忌慎用 指用药风险较大 根据情况选择,药物选择 比较所能使用各种药物的利弊 依据用药者情况选择一种或多种药物 新型药物可使疗效增加不良反应减少用药风险 用药可导致不良反应甚至严重并发症 药物治疗益处明显大于不良反应,药物不良反应告知 “是药三分毒”“好药也有毒”依据患者身体状况和疾病严重程度 所承担药物不良反应的风险程度不同身体状况较好和常用药物仅需“丢卒保车” 承担较小程度风险 如药物的胃肠反应身体状况差和疑难危重症需要“丢车保帅” 承担较大程度风险 如用损伤肝肾药物,药物分级管理 依据药物的不良反应情况分为 特殊使用级 限制使用级 非限制使用级 不同级别药物使用由不同级别医师确定 特殊使用级有专科高级医师或药师会诊临床药师管理 临床药师参与特殊药物的使用管理 对药物临床使用的合理性进行指导和监督 应用信息智能化管理避免违反禁忌证用药,药物不良反应发现与上报,药物不良反应的发现 药物不良反应的识别 药物不良反应的上报 药物不良反应的防范,药物不良反应的发现有药品常见不良反应的教育和培训医护人员对患者用药情况进行监测发生疑似药品不良反应 积极进行救治 做好医疗记录 保存好相关药品 物品的留样将疑似药品不良反应如实记入病历,药物不良反应的识别和确认及时关注常见的药物不良反应对于罕见药物不良反应有所警惕关