瑞舒伐他汀的代谢途径以及安全性

瑞舒伐他汀药代动力学特点以及安全性数据,CV-1103-CR-0050 有效期至2012年3月,阿斯利康医学部 张莉,声 明,This set of slides are only used for scientific communication rather than recommendation for prescription 此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐Crestor in China is indicated for the treatment of hypercholesterolaemia (details please find in Crestor PI)可定目前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见可定说明书）The recommended starting dose is 5 mg or 10mg 可定目前在中国的推荐起始剂量为5-10mg40 mg presentation is not registered in China 可定40mg目前未在中国注册Crestor has not registered regress the atherosclerosis in China可定在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症Crestor has not registered the indication of reduce patients CV risk in China可定在中国目前未获得预防心血管事件的适应症,瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料,适应症本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。用法用量口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。禁忌对本品任何成分过敏者活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女不良反应本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛,亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织，肝脏选择性高，肌毒性小,Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16.,被动扩散能力较低，难于进入非肝细胞。但可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入；具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。,瑞舒伐他汀钙片说明书 - 【药代动力学】,分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄入，肝脏是胆固醇合成及LDL-C清除的主要部位。 代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约10%）。瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9。已知的代谢产物为N位去甲基和内酯代谢物。 N位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。 排泄：约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原型。血浆清除半衰期约为19小时。和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏中对瑞舒伐他汀的清除中很重要。 人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。,药物相互作用：药物治疗不可忽视的安全问题,血脂异常患者常合并多种疾病，并需多种药物联合治疗,Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,合用的药物数越多，发生药物相互作用的几率越大,Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,他汀与其他药物的长期合用很难避免,Reiner Z,et al. Lijec Vjesn. 2005;127:65-8.,82%他汀治疗的患者同时接受1种其他药物治疗,药物相互作用是导致药物退市的重要原因,近20 年内, 美国FDA因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市的13 种新药从市场上撤出，CYP450 3A4引起的药物相互作用是原因之一,李焕德等.中南药学2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.,临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP450 3A4引起的药物相互作用,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）,辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用，提高肌病发生的风险,Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99.,SEARCH研究,胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP450 3A4代谢,阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集,目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。,Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.,氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢,瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，不影响血小板聚集,目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集情况。,Riondino S, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009;28(2):151155.,氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢,瑞舒伐他汀无CYP450 3A4引起的药物相互作用,瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）阿托伐他汀钙片说明书 （修订日期：2009年03月11日）,他汀治疗的安全性问题,瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀,目的：比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险设计：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据，与其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）报告的不良事件数据,Zipes DP, et al. Med Gen Med. 2006;8(2):73.,在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肌肉的影响小,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性,* CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现,瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀,Garca Rodrguez LA, et al. Drug Saf. 2010 Oct 4. Epub ahead of print,*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积,对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肝脏的影响小,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性,*连续检测2次升高正常上限的3倍,Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响,收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKD患者的利与弊,Navaneethan SD, et al.Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD007784.,Cochrane荟萃分析表明，他汀对CKD患者肾功能的影响为类效应,收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，评估他汀治疗未接受肾脏替代治疗的CKD患者的利与弊,Navaneethan SD, et al.Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD007784.,他汀与安慰剂比较对CrCl的影响平均差异：1.48ml/min（-2.32,5.28）；P=0.45,验证瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究,URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀均对eGFR的影响无显著性差异,所有人群,一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影响。研究纳入465例伴血脂异常的2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀 10-40mg （n=172）、阿托伐他汀 10-80mg （n=172）。治疗16周后观察疗效。,Jonathan S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.,P0.05,P0.05,基线,终点,基线,终点,基线,终点,基线,终点,中度肾功能不全患者（基线eGFR 60 mL/min/1.73m2）,JUPITER研究伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR120mol/l的2-4期CKD患者随机分配接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，随访2.5年主要终点：eGFR和CrCl的下降率,CARD研究：一项随机、安慰剂对照研究，纳入了2838例伴有肾脏受损(1-3期)的T2DM患者(LDL-C 160 mg/dL ，且TG 600 mg/dL )随机接受阿托伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，中位随访3.9年亚组分析终点：eGFR, 白蛋白尿, CVD,Fassett RG et al. Atherosclerosis. 2010;213(1):218-24.,Colhoun HM et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819,JUPITER伴中度CKD亚组分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀显著降低心血管终点事件风险,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效设计：纳入3267例基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,主要终点事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术,瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症,在重度CKD患者中进行的AURORA研究并未取得主要终点的显著性差异,在AURORA研究中，瑞舒伐他汀治疗可降低LDL及CRP水平，但对复合主要终点（心血管原因死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中)无显著影响。,Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 13951407,目的：评估瑞舒伐他汀10mg在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性设计：纳入2776例接受血液透析治疗3个月、50-80岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，治疗共4.6年，评估生存和心血管事件。,对1966-2009年期间相关研究的系统性回顾也支持相似结论,系统回顾：他汀类药物能够降低接受透析的终末期肾病患者替代心血管标志物（LDL），但不能降低心血管死亡率,Marrs JC, Saseen JJ.Pharmacotherapy. 2010 Aug;30(8):823-9.,可能的原因分析,慢性肾衰替代治疗的患者是一个特殊人群在慢性肾衰透析患者，存在着血胆固醇水平和死亡率负相关的逆流行病现象在慢性肾衰透析患者，仅有25的严重心血管事件源于急性心肌梗塞，同普通人群相比，源于心跳骤停，心律失常和心衰的比例明显增加 CRF患者中慢性炎症抑制他汀对HMG-CoA还原酶作用HD患者的CVD病变太晚期血管病变的原因非常复杂：如血管钙化,上市后监测数据：瑞舒伐他汀的急性肾衰发生率与其他他汀相似,对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析,Garca Rodrguez LA, et al. Drug Saf. 2010 Oct 4. Epub ahead of print,*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积,结论：,他汀对肾功能无不良影响Cochrane 荟萃分析：在未接受肾脏替代治疗的CKD患者中，他汀对肾功能的降低无明显影响瑞舒伐他汀肾脏安全性好大样本研究及上市后监测数据均证实瑞舒伐他汀对肾功能无不良影响他汀对肾功能的影响存在类效应Cochrane 系统性分析、大样本随机对照研究及上市后监测数据均表明，不同他汀在CKD患者肾功能的影响方面无显著性差异。,结论：在CKD患者中应