特异与非特异性免疫的特点

特异与非特异性免疫的特点 非特异性免疫 特异性免疫细胞组成 粘膜和上皮细胞、NK细胞、 T淋巴细胞、B淋巴细胞、 吞噬细胞、 NK1.1+T细胞、 抗原递呈细胞 T细胞、B-1细胞作用时效 即刻96小时内 96小时后作用特点 非特异性； 特异性 无须增殖分化，作用迅速 抗原特异性细胞克隆增殖和分化 无免疫记忆 有免疫记忆作用时间 作用时间短 作用时间长免疫系统的组成 一、参与天然免疫的组分及其效应 （一）屏障结构 体表屏障、内部屏障 （二）参与天然免疫的效应分子 抗菌肽/防御素、补体系统、细胞因子、溶菌酶、其他效应因子 （三）参与天然免疫的效应细胞 吞噬细胞、NK细胞、g d T细胞、B-1细胞、肥大细胞、NK1.1T细胞（一）屏障结构 1皮肤黏膜屏障 (1)物理屏障作用 * 多层鳞状上皮细胞、黏膜上皮细胞； * 肠蠕动； * 呼吸道上皮纤毛的定向摆动； * 分泌液和尿液冲洗作用。 (2)化学屏障作用 * 黏膜和皮肤的分泌液： * 汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸； * 呼吸道、消化道粘液含溶菌酶、抗菌肽、天然抗体； * 胃酸 (3)生物学屏障作用 * 黏膜和皮肤寄居的微生物： * 口腔细菌产生过氧化氢； * 唾液链球菌形成的抗菌物质； * 肠道大肠杆菌能分泌细菌素2内部屏障(1)血脑屏障 * 组成 软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁、包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜 * 生物学作用 阻挡血液中病原微生物及其他大分子物质进入脑组织及脑室(2)血胎屏障 * 组成 母体子宫内膜的基蜕膜、胎儿的绒毛膜滋养层细胞 * 生物学作用 防止母体内病原微生物进入胎儿体内（二）参与天然免疫的效应分子 1defensin:/-defensin 对细菌、真菌和有包膜病毒（包括HIV）具有广谱的直接杀伤活性。 2complement 3cytokine 4lysozyme 属不耐热碱性蛋白质，主要来源于吞噬细胞 5其他效应因子 oxygen free radical、NO、脂质介质（PG、LTB4、PAF）、C-reactive protein(CRP） （三）参与天然免疫的效应细胞 1吞噬细胞（phagocyte） 吞噬细胞穿越血管内皮 募集至感染灶 细胞受体识别并结合微生物/分泌物 吞噬 启动胞内活化信号 杀菌* 杀菌机制 1）氧依赖的杀菌途径： 吞噬细胞激活 活化胞内膜结合氧化酶 还原型辅酶 II（NADPH）氧化 催化分子氧还原 反应性氧中介物 （reactive oxygen intermediate，ROI） 杀伤微生物 LPS 、IFN-g 巨噬细胞 产生inducible nitric oxide synthase（iNOS） 使精氨酸水解为胍氨酸 释放NO 与吞噬细胞过氧化氢或过氧化物酶结合 产生过(氧化)亚硝酸盐基（酸性环境） 杀菌2）氧非依赖的杀菌途径 吞噬细胞激活 合成溶菌酶和多种蛋白水解酶 杀菌2NK细胞 * 效应机制 1）胞毒效应 ADCC、分泌穿孔素、颗粒酶 2）产生细胞因子 IFN-g、IL-12和TNF-a 直接、间接杀伤 参与非特异性免疫的细胞组分 细胞 分布 作用特点 靶分子 功能g d T 粘膜、 非MHC限制性 胞内菌的HSP 皮肤粘膜免疫防御 上皮组织 直接识别完整多肽 CD1递呈的非多肽抗原 抗胞内菌和病毒感染 外周血 抗原识别谱较窄 某些磷酸化抗原 的第一道防线 疱疹病毒 B-1 腹腔 抗原识别谱较窄 细菌的荚膜多糖 腹腔、胸腔部位 胸腔 脂多糖 非特异性免疫防御功能 肠壁固有层 肥大 浆膜层、血 弱吞噬作用 趋化、激活补体和 细胞 管内皮细胞 致炎效应 处理和递呈病原体抗原 NK T 肝脏、骨髓 TCR缺乏多样性 CD1分子所提呈的 杀伤靶细胞 抗原识别谱较窄 脂类和糖脂类抗原 上皮细胞 二、天然免疫的识别机制 （一）天然免疫的识别特点 （二）病原相关分子模式 （三）模式识别受体 分泌型PRR、跨膜型PRR、信号转导型PRR * Toll样受体（TLR） 分子结构特征、 型别及其配体 生物学功能（一）天然免疫的识别特点 1识别的抗原种类 通常为微生物及其产物 2识别的靶分子结构 * 微生物特异的核苷酸 如病毒复制过程中产生的双链RNA（dsRNA）、细菌体内的非甲基化CpG DNA序列等； * 微生物的特征性蛋白组份 如N-甲酰甲硫醇多肽； * 由微生物合成的脂质复合物、碳水化合物 如G-菌脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸、富含甘露糖的寡糖等。3识别的泛特异性 参与天然免疫的效应细胞（如吞噬细胞），其表达的受体乃在胚系基因中编码，所具有的多样性远少于TCR和BCR，故天然免疫的识别仅具有相对局限的特异性。 天然免疫与特异性免疫的识别特点识别特点 天然免疫 特异性免疫识别的抗原种类 通常仅识别微生物 既可识别微生物分子抗原和靶分子结构 及其产物的组分（PAMP） 也可识别非微生物抗原识别的特异性 泛特异性 高度特异性 仅能识别不同种类的微生物 可区分同种之间、甚至同一 微生物的不同抗原组分参与抗原识别 在胚系中编码 在个体发育过程中重排的受体基因 （ TCR和BCR基因体细胞基因重组） 抗原识别受体 非克隆化 克隆化分布 高度特异性的不同细胞克隆 表达不同识别受体 （二）病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP） 一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，其可被非特异性免疫细胞所识别。PAMP的特征 1.通常为病原微生物所特有,乃天然免疫系统区分“自己”与“非己（微生物）”的分子基础。* 脂多糖：多数革兰阴性菌细胞壁成分；* 磷壁酸：多数革兰阳性菌胞壁成分；* 肽聚糖：革兰阳性/阴性菌、真菌胞壁成分；* 甘露糖：微生物细胞壁上糖蛋白和糖脂成分 2为微生物生存和致病性所必需 PAMP突变或缺失 微生物死亡或 微生物对外界环境适应性 3宿主泛特异性识别的分子基础 PAMP是由一群或一类特定的微生物所共有的恒定结构（如LPS）。 宿主由种系编码的有限数量PRR 可察觉任何微生物感染的存在（三）模式识别受体(pattern-recognition receptor，PRR) 是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。1.PRR功能 介导调理、补体活化、吞噬、启动细胞活化、炎性、凋亡信号转导等。（2）跨膜型PRR 表达于吞噬细胞（尤其是巨噬细胞）表面。 * 甘露糖受体 可特异性识别并结合微生物胞壁糖蛋白和糖脂组分中的末端甘露糖和岩藻糖残基 介导巨噬细胞吞噬 * 清道夫受体（scanvenger receptor,SR） 与细菌胞壁某些组分结合 有效清除血循环中细菌2. PRR特点 （1）表达 * 存在于许多天然免疫效应细胞（尤其巨噬细胞等专职APC）表面； * 非克隆性表达，同一类细胞（如巨噬细胞）表达的PRR具有相同的识别特点； （2）快速反应性 一旦识别PAMP，效应细胞立即被激活并发挥效应，此与细胞是否发生增殖无关； （3）分类 依据PRR分子结构不同（如富含亮氨酸的重复基团结构域、钙离子依赖的凝集素结构域、清道夫受体蛋白结构域等）可分为若干家族。3. 几类重要的PRR（1）分泌型PRR 存在于血清，如甘露聚糖结合凝集素（MBL），可识别并结合G+/G-菌、酵母菌及某些病毒、寄生虫表面的甘露糖组分。 * 功能 与血清中微生物表面组分结合，使之易被吞噬细胞吞噬（调理作用）； 参与补体激活（MBL途径）。（2）跨膜型PRR 表达于吞噬细胞（尤其是巨噬细胞）表面。 * 甘露糖受体 可特异性识别并结合微生物胞壁糖蛋白和糖脂组分中的末端甘露糖和岩藻糖残基 介导巨噬细胞吞噬 * 清道夫受体（scanvenger receptor,SR） 与细菌胞壁某些组分结合 有效清除血循环中细菌（3）信号转导型PRR * 为跨膜蛋白，以TLR为代表。 * 识别并结合相应PAMP 启动激活信号转导途径 诱导炎性细胞因子等免疫分子表达4. Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）属一类重要的信号转导型PRR，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中发挥重要作用，现已发现十余种。（1）分子生物学特征 * 分子结构特征 胞外区含一段保守序列，乃TLR识别微生物PAMP的区域； 胞内区含有与IL-1R胞内信号转导区高度同源的结构域，此与信号转导有关。 * 生物学效应机制 TLR与相应配体（即PAMP）结合 启动胞内信号转导 激活NF-kB 生物学效应（2）TLR的配体 * 均属保守PAMP，被TLR识别并提供微生物感染的信号； * TLR可单独或共同识别多种结构不同的配体； * 某些TLR须依赖于辅助蛋白才能识别相应配体。 （3）TLR的生物学功能* 激活天然免疫 TLR识别微生物及其产物特定PAMP，此乃 机体判定微生物入侵并启动天然抗感染免疫的重要机制。 巨噬细胞等的TLR识别PAMP 巨噬细胞被激活 分泌炎症介质(CK等) 和某些杀菌分子（NO等） 介导炎性反应并发挥杀菌作用* 参与特异性免疫应答的启动 APC的TLR与PAMP结合 APC被激活 表达共刺激分子和CK 参与T细胞激活和增殖（4）主要的（人）TLR * TLR4 循环LPS与血清LBP结合 LPS被运载给巨噬细胞表面CD14 LBP被释放 LPS与TLR4结合（MD-2参与） 启动活化信号 巨噬细胞激活 参与炎症反应* TLR2 与TLR1、TLR6等共同作用 广泛识别多种PAMP （肽聚糖和磷壁酸、细菌脂蛋白、分枝杆菌细胞壁组份、钩端螺旋体的LPS、酵母菌细胞壁等）天然免疫中的PRR及其配体PAMPPRR PAMP 功能MBL微生物表面甘露糖富集的寡糖调理作用、激活补体、MBL途径CRP细菌细胞壁磷酰胆碱 调理作用、补体活化LBP革兰阴性菌LPS 将LPS传递给CD14CD14革兰阴性菌LPS 促进LPS与TLR结合巨噬细胞甘露糖R 甘露糖富集的寡糖 吞噬作用清道夫R 全细菌、G-/G+菌表面成分 吞噬作用、清除LPS等TLR2G+菌PGN和LTA、细菌脂蛋白、 活化胞内信号传导、 分枝杆菌细胞壁组分、 表达黏附分子和炎性细胞因子 钩端螺旋体LPS、酵母多糖等TLR4G-菌LPS 同上 TLR9 非甲基化CpG 基序 产生Th1细胞因子、 使NK细胞具有细胞毒性三、天然免疫的生物学意义 （一）天然免疫调控特异性免疫应答的启动 （二）天然免疫影响特异性免疫应答的强度 （三）天然免疫影响特异性免疫应答的类型 （四）天然免疫影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受（一）参与并调控特异性免疫应答的启动1机制（1）介导抗原摄取 吞噬细胞（APC）表面PRR 识别并结合病原体细胞壁组分 介导APC吞噬、摄取病原体（2）提供T细胞活化信号 APC表面TLR 识别PAMP 启动胞内信号转导 上调B7和MHC-II类分子表达 直接促进特异性Th细胞激活（3）诱导T细胞产生细胞因子 TLR启动吞噬细胞胞内信号 诱导IL-12、趋化因子等表达 参与Th细胞活化、增殖和定向迁移 2特异性免疫应答启动的传统观念 * 克隆选择学说 由于特异性免疫细胞的高突变，在胚胎期已形成大量具有不同抗原特异性的细胞克隆； 自身反应性淋巴细胞在胚胎期接触了相应自身抗原而被清除，故成年个体的淋巴细胞仅识别非己抗原并对其产生应答。 * 免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定是否启动特异性免疫应答的观点。3.“危险模式”理论 (danger model theory) * 抗原对机体是否为危险因素，以及APC的功能状态，乃启动特异性免疫应答的关键。 成年个体淋巴细胞对“自己”和“非己”抗原均能识别，其产生应答或耐受，并非由抗原的“自己”或“非己”属性所决定，而是取决于刺激机体的抗原是否“有害”，以至造成机体组织细胞损伤，从而可向APC发出危险信号，并促使APC被激活。 * APC活化（提呈抗原并提供共刺激分子）乃免疫应答的关键环节 * 各种导致宿主细胞损伤的触发剂 （即危险信号） APC活化 表达共刺激分子 提供T细胞活化的第二信号* 危险信号(1)外源性危险信号（微生物及其代谢产物） APC的PRR 识别微生物及其代谢产物的PAMP 精确区分“自己”和“非己” 区别无害（或与病原体相关）“非己” 启动特异性免疫应答2内源性危险信号 机体细胞损伤时（如肿瘤、自身免疫病）产生的热休克蛋白、抗菌肽/防御素、氧自由基、胞外基质降解产物、神经介质和细胞因子等。 活化的补体系统可导致机体组织细胞损伤，也被视为一种潜在的、强有力的内源性危险信号。（二）天然免疫影响特异性免疫应答强度 * 危险因素 激活APC表达B7 提供B7/CD28共刺激信号 T细胞活化的阈值 * 抗原被补体活化片段C3d包被 同时与CD21和BCR结合 B细胞对抗原产生应答的阈值 B细胞对TD-Ag初次应答强度（三）天然免疫影响特异性免疫应答的类型 天然免疫细胞表面PRR 识别不同PAMP而被激活 表达不同细胞因子谱 诱导初始T细胞分化为不同亚群 决定特异性免疫应答类例如： N