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聚乙二醇在药物制剂中的应用【摘要】：聚乙二醇具有良好的生物相容性和两亲性，在生物医药领域中有着广 泛的应用，本文就聚乙二醇在药剂学方面的近5年研究与应用方面的文献进行综述，同时深化个人对聚乙二醇在药剂学方面重要作用的理解与把握。【关键词】： 聚乙二醇（PEG） 药剂学 应用聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)，是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚，作为一种两亲性聚合物，PEG既可溶于水，又可溶于绝大多数的有机溶剂，且具有生物相容性好、无毒、免疫原性低等特点，可通过肾排出体外，在体内不会有积累。此外，PEG具有一定的化学惰性，但在端羟基进行活化后又易于和蛋白质等物质进行键合，键合后，PEG可将其许多优异性能赋予被修饰的物质。作为表面修饰材料，聚乙二醇在体循环中的优点还有能防止与血液接触时血小板在材料表面的沉积，有效延长被修饰物在体内的半衰期，提高药物传递效果1,2。聚乙二醇由于其聚合度差异，分子量通常在20035 000之间，其化学通式为HOCH2(CH2 OCH2)n CH2OH。总的说来，在药剂学方面聚乙二醇主要可被用作为药物溶剂，药物附加剂或辅料，增塑剂和致孔剂，药物载体，修饰材料和渗透促进剂等3，4。由此我们就可以看出聚乙二醇的在药剂学上的广泛用途，不仅如此，聚乙二醇在其他领域也有广泛的应用，如临床、生化和药用植物等方面5。聚乙二醇是中国药典及英、美等国家药典收藏的药用辅料，国内已有部分品种生产。聚乙二醇在制剂中的应用十分广泛，主要包括以下几方面：1 聚乙二醇用作药物溶剂PEG200PEG600不同浓度的水溶液是良好的溶剂，可提高难溶性药物的溶解度且对水不稳定的药物有稳定作用，故可用作为注射用溶剂。如盐酸苄去氢骆驼莲碱注射液以PEG200作为溶剂，安全稳定，贮放2a保持性质不变。另有研究表明，以PEG400为溶剂制成的吲哚美辛滴眼剂，其稳定性优于Span80处方。2 聚乙二醇作为附加剂或辅料2.1 潜溶剂聚乙二醇在液体附加剂中可以与水形成潜溶剂，提高难溶性药物的溶解度，个人认为聚乙二醇水溶液的溶剂作用包含了潜溶作用，如聚乙二醇的水溶液可以溶解许多水不溶性有机药物，也就提高了药物在水中的溶解度。2.2 黏合剂和润滑剂PEG4000、PEG6000是片剂中常用的水溶性黏合剂和润滑剂，用聚乙二醇作为黏合剂制得的颗粒，其成形性好，片剂不变硬，适合于水溶性与水不溶性物料的制粒。饶光玲6等进行聚乙二醇在复方乙酰水杨酸片制备中的应用研究时，发现以18%、20%PEG4000乙醇液制得的颗粒剂流动性好，易于压片，并且片剂硬度适宜，脆碎度符合规定，最后综合考虑选用18%PEG4000乙醇液为黏合剂。再如PEG4000还可加入到热不稳定药物中，在干燥状态下直接压片，由此可用来解决湿法制粒对热不稳定性药物其稳定性的影响。 不论是在片剂处方中直接加入适量聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）进行整粒，还是将其先配成醇溶液、混悬液或乳液进行制粒，都有良好的润滑效果，并且制得片剂的崩解和溶出不受影响，还可提高主药在胃内的溶解性，有助于增加生物利用度。2.3 稳定剂例如，可以向液体剂型蛋白质类药物中加入聚乙二醇，改变蛋白质的性质以增加其稳定性。高浓度的PEG常作为蛋白质的低温保护剂和沉淀/结晶剂，它可与蛋白质的疏水链作用。研究表明，不同分子量的PEG作用不同，如PEG300浓度0.5%或2%可抑制重组人角化细胞生长因子的聚集；PEG200、400、600和1000可稳定BSA和溶菌酶4。3 聚乙二醇用作增塑剂和致孔剂增塑剂是指能够使材料更具柔顺性的一种附加剂，增塑剂的选择对药物的释放及衣膜的性质都有着较大的影响，聚乙二醇就是一种常用的增塑剂。如张士军7等研究表明，将PEG400引入原水性干法复膜胶的反应体系中，乳液聚合反应平稳。PEG400在该体系中不仅起到乳化剂的作用，而且还起到增塑剂、润湿剂和保湿剂等作用。在控制药物释放速度方面，刘海洲8等研究表明，增塑剂提高药物释放速率的能力为，PEG类柠檬酸三乙酯邻苯二甲酸二丁酯，而PEG1500和PEG6000之间无明显差别。致孔剂，又称释放速度调节剂，多为一些水溶性物质，如PEG类，PVP，蔗糖以及盐类等。以聚乙二醇为例，遇水后聚乙二醇材料迅速溶解，形成药物扩散的孔道，原先的膜就变成了多孔膜，膜的通透性有所增加，改善了药物的释放速度，因而PEG可作为膜控型缓控释药物的致孔剂。4 聚乙二醇作为药物载体4.1 固体分散材料由于PEG具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，从而阻止药物聚集，因而，在固体分散材料中，PEG可以作为水溶性载体材料，以增加药物的溶出速率。如王展9等进行了葛根素-聚乙二醇6000固体分散体的制备及其溶解性能的研究。他们以PEG6000为载体，用熔融法制备固体分散体，并对固体分散体进行了分析，结果表明葛根素-PEG6000固体分散体能极显著地提高葛根素的溶出速率和溶解度。PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料，如采用熔融法，将药物溶解于熔化的PEG中，将药液装入硬胶囊中，室温下药液固化，药物按溶蚀机制缓慢释放，故具有缓释作用。此外，PEG含量的不同也会形成不同的固体分散体类型。4.2 聚合纳米胶束聚合物胶束研究较多的为均聚物和共聚物胶束。如聚乙二醇可用来构成两亲性嵌段共聚物的亲水区。疏水区的疏水材料与PEG一起构成各种二嵌段或三嵌段的两性聚合物，可形成各种胶束，扩大了载药范围10。如PCL与聚乙二醇共聚后可增加PCL微粒的亲水性形成具有两亲性的共聚物，改变了聚合物成球性能。两亲性共聚物负载药物而形成纳米胶束，共聚物的疏水基团提高体系对于油溶性药物如紫杉醇的负载性能，而亲水基团则提高了紫杉醇的水溶性11。4.3 还原响应型药物载体Kim 等12研究了聚乙二醇单甲醚和聚己内酯用3 个半胱胺偶联的聚合物 (mPEG-Cys-PCL) 和阿霉素在水中的自组装, 发现该聚合物在其较低的临界浓度 (0.07 mg/mL) 下能形成 210 nm 左右的胶束,加之半胱胺上的巯基相互交联形成二硫键, 导致该载体稳定性较好, 阿霉素的包封率为 26.8%, 在模拟人体血液环境下持续释放阿霉素可达 24 h, 有望在临床上应用。5 修饰材料聚乙二醇作为修饰材料时，既可以对药物进行修饰以改变药物作用性质，也可以对药物载体进行修饰，改善原先载体的性能。PEG 修饰, 即将 PEG 聚合物链共价结合到药物分子上, 是目前被用来改善注射给药的药物药动学和提高药效学的优选方法。该方法已被成功地应用于小分子药物、寡核苷酸、多肽、蛋白质以及长循环胶态药物释放系统13,14。迄今, 已有 10 个 PEG 修饰药物通过美国 FDA 批准上市15,16, 但均为蛋白类药物。6 聚乙二醇作为渗透促进剂渗透促进剂是指那些能提高或加速药物渗透穿过皮肤的物质。理想的渗透促进剂应对皮肤无损伤或刺激，无药理活性，无过敏性，理化性质稳定，与药物及其辅料有良好的相容性，起效快，作用时间长等等。多元醇类为常见的渗透促进剂之一，如聚乙二醇、异丙醇和丙三醇等。多元醇类的作用机制是使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物与组织间结合，增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配。何文17等通过对几种常用促进剂对酮洛芬巴布剂体外促渗作用进行研究，以筛选出适合用于酮洛芬巴布剂的透皮促进剂。结果发现，各渗透促进剂对酮洛芬透皮速率提高大小的顺序为：油酸桉叶油薄荷脑聚乙二醇400月桂氮革酮聚山梨醇酯-80。由此表明油酸、桉叶油、薄荷脑、聚乙二醇400均可作为酮洛芬巴布剂透皮促进剂。总结综合以上内容来看，可以发现聚乙二醇在药剂学方面具有极其广泛的作用，并且就一种药物制剂而言，聚乙二醇可能发挥多重作用，可谓一举多得。尽管如此，聚乙二醇也有其应用的局限性：如作为软膏基质时，长期应用可引起皮肤干燥；可与一些药物如苯甲酸、水杨酸、鞣酸、苯酚等络合，导致基质过度软化，也会降低酚类防腐剂的活性。此外，聚乙二醇局部用药可能引起过敏反应；在烧伤病人局部应用聚乙二醇时会产生高渗性，代谢物的酸中毒和肾功能减退等。尽管聚乙二醇有应用的局限性，但是它也有其独特的优点，我相信随着研究的不断深入，聚乙二醇的应用局限性将逐步被克服，应用范围将越来越广，更多高质量的聚乙二醇药物制品将会陆续被开发应用。参考文献【1】 姚日生，董岸杰，刘永琼药用高分子材料北京：化学工业出版社，2003，186193 【2】 Peracchia M T，Gref R，Minaraitake Y，et a1J Controlled Release，1997，46(3)：223231【3】 张 伟，刘琳婕，何仲贵. 聚乙二醇在药物制剂中的应用. 中国药剂学杂志，2007， 5（2）：67-74.【4】 崔福德. 药剂学，北京: 人民卫生出版社，2008.【5】 百度百科. 聚乙二醇.【6】 饶光玲，樊 燕. 聚乙二醇在复方乙酰水杨酸片制备中的应用. 贵阳医学院学报，2009，34（1）：79-80.【7】 张士军，郑 军，梁文波，李晓飞. 聚乙二醇400对水性复膜胶合成及性能的影响.中国胶粘剂，2009，18（12）：26-28.【8】 刘海洲，刘均洪，张媛媛，康从民. 罗红霉素渗透泵型控释片处方工艺研究. 抗感染药学，2009，6（1）：20-24.【9】 王 展，韩立炜，任天池. 葛根素-聚乙二醇6000固体分散体的制备及其溶解性能的研究. 北京中医药大学学报，2007，30（5）：346-349.【10】 尹常晴，隋卫平，汪源浩. 两亲性高分子聚集体在药物载体中的应用. 化学通报，2006，69：1-7.【11】 林本兰，崔 升，沈晓冬. 紫杉醇新剂型的研究进展. 中国现代应用药学杂志，2009，26（3）：203-206.【12】 Kim JE, Cha EJ, Ahn CH. Reduction-sensitive self-aggregatesas a novel delivery system macromol J. Chem Phys, 2010,211: 956-961【13】 Kang JS ,DeLuca PP ,Lee KC .Emerging PEGylated drugs J .Expert Opin Emerg Drugs ,2009 ,14: 363-380.【14】 HarrisJ M ,ChessR B. Effect ofP EGylationo n pharmaceuticals J .Nat Rev Drug Discov ,2003 ,2: 214-221.【15】 Veronese FM (Ed) .PEGylated Protein Drugs: Basic Science and Clinical Applications M .Berlin: Birk hauser Basel,2009:1 47-148.【16