乳腺癌的规范治疗

在婴儿眼中是食物在男人眼中是性在商人眼中是钞票被宗教领袖转化为性灵象征被政客要求来为国家主义服务被心理学家认为是潜意识中心在医师眼中却是乳腺癌,乳腺癌的规范化治疗,郑州大学第一附属医院 乳腺科吕鹏威,乳腺癌 综合治疗理念手术化疗放疗内分泌治疗分子靶向治疗其他,乳腺癌手术治疗的历史,最早关于手术治疗乳腺癌的记载是公元前3000前2500年古埃及爱德恩史密斯外科手术手稿,该书明确记载古埃及的医生切除乳房肿瘤。,1690 年，在巴黎，荷兰外科医生艾德里安海维提斯 (Adrian Helvetius）公开展示了乳腺癌的手术过程，为一名名叫马格利特珀庞蒂(Marguerite Perpointe) 的英国女士，成功实施了手术。数年后，珀庞蒂依然健在，生活正常。,乳腺癌根治术阶段,19世纪末，美国伟大的外科学家和病理解剖学家，约翰霍普金斯大学 William Stewart Halsted创立了乳腺癌根治术。,乳腺癌外科治疗术式发展,传统根治手术扩大根治手术改良根治手术保留乳房手术前哨淋巴结活检替代腋窝清扫术,治疗观念的改变,1990to最小有效治疗,1970from最大可耐受治疗,“保守”外科手术在早期乳腺癌患者中的重要地位平衡生存率和生活质量,蔡琴 术后11年,蔡琴 术后11年,治疗前需要明确的内容病理类型、分级TNM分期分子分型其他危险因素（年龄、脉管内癌栓、循环肿瘤细胞等）,乳腺癌术后辅助治疗,病理类型、分级浸润性癌：导管癌、小叶癌、混合癌非浸润性癌：导管内癌、小叶原位癌、Pagets病、导管内乳头状癌特殊类型癌：粘液癌、化生性癌、癌肉瘤分级：1、2、3级,乳腺癌术后辅助治疗,相同临床分期或者病理类型的患者，采用同一方案治疗，其治疗的敏感性及患者的预后存在明显的差异。为什么？,Proc Natl Acad Sci U S A 98:10869-74, 2001,Luminal subtype A,乳腺癌的分子分型 基因表达谱（GEP）技术,2011年 St. Gallen全球专家共识乳腺癌首次被分为不同的亚型,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,乳腺癌的分子分型,1.luminal A型，最常见的分子亚型。发病率约为50%。ER(+),HER-2(-) ki-67低表达（14%）Luminal B(HER-2阳性)：ER（+），ki67任何水平，HER-2过度表达或扩增对内分泌治疗敏感（包括雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂），但其对化疗的敏感性易变，且无明显的临床分期,ER 和/或 PR ，Her-2 +，内分泌无效，对化疗较为敏感,临床预后较差。常采用化疗+靶向治疗，使用1年赫赛汀治疗能使复发相对风险降低52%，3年无病生存增加12%。,3.HER-2 过度表达型,4.基底样型,免疫组化标志物表达特点为：ER(-) PR(-) HER-2(-), Ki67高表达 同时基底分子上皮标志物 CK5/6 CK14等高表达。常见于晚期、年轻和绝经前乳腺癌患者，且存在种族差异，对化疗敏感，易复发转移。预后最差。化疗方案中应包含蒽环类和紫杉类已达成共识，环磷酰胺也被公认有效。,5.正常乳腺样型（Normal breast-like）,5.正常乳腺样型（Normal breast-like）：其免疫表型为ER(-)/HER-2(-)，同时基底上皮分子标志物CK5/6,CK14，CK17及EGFR阴性表达。Ki67低表达。Normal breast-like型乳腺癌基因表达与正常乳腺组织、腺纤维瘤表达相似。本型研究较少，预后一般认为较好。,复发风险评价,乳腺癌术后辅助治疗,乳腺癌 综合治疗理念手术化疗放疗内分泌治疗分子靶向治疗其他,化疗的历史,癌症的化疗起源于两次世界大战中毒气芥子气的使用。,一战中因受芥子气袭击而失明的英国士兵,二战中，美军军医给移植有淋巴瘤的实验老鼠注射氮芥（一种芥子气的衍生物）。他们观察到实验老鼠的淋巴瘤有显著的萎缩。氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。,辅助化疗新辅助化疗解救化疗（姑息化疗）局部化疗节拍化疗等等,乳腺癌的化学治疗,1,1.蒽环类：AC,EC,FEC,FAC2.紫杉类：TC,PC3.蒽环+紫杉类：TAC,TEC,AT4.蒽环 紫杉类：EC/FEC/ACP/T，ATC5.不含蒽环和紫杉类：CMF6.含赫赛汀类：TCH,ACTH,ACTH,可以不进行辅助化疗的情况1.TisN0M0，0期癌：导管内癌，小叶原位癌， Pagets病2.70岁以上，且ER或PR+3.PT1aN0M0，且为Luminal A 型无法进行化疗的情况1.年老体弱，无法耐受2.妊娠期，且希望分娩者,乳腺癌术后辅助化疗,新辅助化疗,1.降低分期2.提高切除率和保乳率3.验证化疗药物敏感性,新辅助化疗,1）化疗前必须对乳腺原发灶行空芯针活检明确组织学诊断及免疫组化检查，区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断；2）明确病理组织学诊断后实施新辅助化疗；3）不建议期患者选择新辅助化疗；,新辅助化疗,4）一般周期数为4-8周期；5）应从体检和影像学两个方面评价乳腺原发灶和腋窝淋巴结转移灶疗效，按照实体肿瘤疗效评估标准或WHO标准评价疗效；6）无效时暂停该化疗方案，改用手术、放射治疗或者其它全身治疗措施（更换化疗方案或改行新辅助内分泌治疗）；,乳腺癌 综合治疗理念手术化疗放疗内分泌治疗分子靶向治疗其他,乳腺癌手术发展史,1894 Halsted Radical mastectomy1949 Patey. 1951 Auchincloss. Modified mastectomy1949 Margottini. 1951 Urban Extended mastectomy1973 Veronesi Quandratectomy1994 Guiliano SLNB,1895 Rogen X-ray1927 Hirsch initial BCT1950 Baclesse1949 Manchester trial on PMRT1972/1973 IGR/Milan phase III trial on BCT1978/1982 Vancouver and DBCG 82B/82C phase trial on PMRT1990 Initial report on PBI,乳腺癌放射治疗发展史,辅助放疗,1）原发肿瘤最大直径大于等于5 cm，或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁。2）腋淋巴结转移大于等于4个。3）T1、T2、淋巴结转移1-3个，包含某一项高危复发因素（年龄小于等于40岁，激素受体阴性，淋巴结清扫数目不完整或转移比例大于20%，Her-2/neu过表达等）的患者，可以考虑术后放射治疗。4）保乳手术。,辅助放疗,1）常规放射治疗2）调强适形放疗,放疗时机：1.辅助化疗结束后进行2.无需化疗的病人，应在术后8周内进行3.放疗可以和赫赛汀同时进行,乳腺癌 综合治疗理念手术化疗放疗内分泌治疗分子靶向治疗其他,内分泌治疗的历史,内分泌治疗的历史,1896年英国格拉斯格肿瘤医院Beatson博士,今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物,绝经前内分泌治疗 病 例,患者 女 32岁 未生育，左乳肿块4cm*3cm，术式：改良根治术（保留胸大小肌）病理：浸润性导管癌级 7分 淋巴结：5/20IHC：ER(+80%), PR(+50%),Her-2 (+),Ki 67(+30%)化疗：TEC*6；放疗；有月经问题1：辅助内分泌如何做？,A、TAMB、卵巢切除+ TAMC、卵巢切除+ AIsD、GOS + TAME、GOS + AIsF、放疗去势,他莫昔芬（TAM）的辅助内分泌治疗金标准已经超过了20年。早在上世纪80年代，NSABP的B-14等试验已经证实了其在降低复发率以及死亡率方面的作用。术后接受他莫昔芬5年治疗，总体可以减少41的复发率以及降低34的死亡率。而且其疗效延长到确诊后15年仍然可以显示。,OS,最重要的,【他莫昔芬的用药时限】维持治疗5年疗效明显优于2年。前者可以进一步减少18的复发率和9的死亡率。至于治疗时限超过5年，NSABP-B14给了我们答案：使用10年的TAM不增加疗效。反而会缩减患者的无病生存率。并增加患第二原发癌，特别是子宫内膜癌的风险。,绝经前ONLY tamoxifen?,Welcome to St.Gallen-2011 !,A、TAMB、卵巢切除+ TAM C、卵巢切除+ AIsD、GOS + TAM E、GOS + AIsF、放疗去势,问题2：卵巢功能抑制的方法？,卵巢切除术Oophorectomy,放疗Radiation,药物Zoladex,各种卵巢功能抑制技术的利弊,问题3GOS + TAM ？ GOS + AIs ？,诺雷得+瑞宁得较诺雷得+TAM更显著降低血清雌激素水平p0.0001250,20015010050,224,p AIs(短期序贯给药，共56年）。3）TAM AIs(长期序贯给药，共815年）。,绝经后女性乳腺癌内分泌治疗,2009 JCO 荟萃分析绝经后起始治疗：AI较TAM显著降低复发风险,N=9856，中位随访5.8年 (ATAC/BIG1-98),Dowsett M, et al. J Clin Oncol 2009; 28:509-518.,ATAC研究中位随访95个月；BIG1-98研究中位随访48个月,起始AI治疗得到2010 ASCO指南的推荐,1a. 绝经后妇女应考虑在辅助治疗期间接受AI治疗以降低复发风险，可于起始或他莫昔芬治疗2-3年后换用AI，AI的治疗一般不超5年,Burstein HJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3784-3796.,ATAC10年：瑞宁得（阿那曲唑）显著改善无病生存期(DFS)并体现出延续效应,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,TTR(至复发时间)：平滑风险曲线 (HR+)瑞宁得（阿那曲唑）显著降低术后1-2年复发高峰,The ATAC Trialists Group. Cancer 2003; 98:1802-1810.Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,ATAC10年：瑞宁得（阿那曲唑）全面降低乳腺癌各种复发风险,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,OS,全新作用机制的氟维司群成为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择,与三苯氧胺不同，氟维司群完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3,1. Nicholson RI 12: 4790-4793.,4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (S1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.,1.即AI5年，比TAM5年，要好。2.短期序贯比TAM 5年，也要好。3.短期序贯 和直接AI之间，胜负未分，留待将来解答。4.同样未知的还有AITAM的逆向模式，以及10年AI的超长期给药模式。 5.非甾体类AI（阿那曲唑；来曲唑） 失败后，可换用甾体类AI（依西美坦）。也可以换用ER灭活剂氟维司群。 6.AI在OS上并不比TAM好多少。,绝经后女性乳腺癌内分泌治疗总结,Biological,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,Chemotherapy,Radiotherapy,3000 BC,1500s,1800s,Surgery,Hormonal manipulation,1937,1950,1997,Her-2/neu 及靶向治疗的历史,1985年洛杉矶加州大学(UCLA)Dennis J. Slamon教授通过与HER-2/neu癌基因的发现者Axel Ullrich博士的合作,确立了HER-2/neu与浸润性乳腺癌患者预后之间的关系. 提出HER-2/neu阳性乳腺癌患者的无疾病复发生存率和总生存率明显比HER-2/neu阴性者短的论点 。,Trastuzumab, the first biological therapy in HER2-positive breast cancer patients in 1997,显色原位杂交(FISH）,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,HER-2检测方法,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC）,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,HER2早期测定及靶向治疗可最大化影响该浸润性疾病的病程,检测HER2受体蛋白过度表达,含曲妥珠单抗辅助治疗推荐方案,对于Her-2/neu基因过表达的乳腺癌患者采用1年曲妥珠单抗辅助治疗可以降低乳腺癌的复发率。,NCCN/cNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Breast Cancer（V.2.2011）,1998年, 美国FDA已经批准赫赛汀上市。2000年，赫赛汀在欧盟获准用于治疗晚期（转移性）HER2阳性的乳腺癌患者。2001年， 赫赛汀在中国获准用于治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌。 2006年，赫赛汀被欧盟批准作为早期HER2阳性乳腺癌继标准化疗之后的辅助疗法。 2008年，赫赛汀被日本批准用于治疗HER2阳性早期乳腺癌患者。全球已有超过100万名HER2阳性乳腺癌患者应用了该药物。,赫赛汀作为HER2阳性乳腺癌治疗的基础药物，与多种药物联合应用于MBC的治疗,含赫赛汀的方案改变了HER2阳性乳腺癌病人的预后,也改变了这类病人的治疗策略是HER2阳性乳腺癌的基础用药，其中与紫杉类等化疗药物联合的疗效尤为瞩目,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,1、Her-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向Her-2药物的预后指标；2、靶向HER2药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌。3、HER2阳性的定义可以是标准免疫组化（IHC）+，或检测原位荧光杂交法（FISH）阳性。,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,4、如果免疫组化检测显示HER2（+），可以直接判断为HER-2阳性； 如果免疫组化检测HER-2 (+)，应该再进行FISH检测以明确。 如果标准实验室免疫组化检测结果 HER-2 (-) 或HER-2 (+)，则判断为HER2阴性。,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,5、HER-2阳性判断也可以通过FISH或CISH检测。在合格实验室进行的FISH或CISH检测，阳性者则可判断为HER-2阳性。如果所得结果为临界值，则可以根据免疫组化结果判断。,Her-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,6、如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议进行HER-2的重新检测，可以用原发肿瘤标本，更提倡复发病灶再活检，方法可以用IHC或FISH。,分子靶向治疗 总 结,对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是早期，还是复发转移的治疗，国内外权威指南均一致推荐赫赛汀为标准治疗赫赛汀用于HER2阳性乳腺癌的优势在于：早期乳腺癌术后辅助治疗， 可明显降低复发和死亡复发或转移治疗，为晚期患者提供最佳生存机会与紫杉类药物联合疗效显著，已成为一线治疗的优选紫杉类治疗失败，联合长春瑞滨或卡培他滨等众多药物也显示出生存优势HR阳性患者内分泌治疗同时的联合推荐方案其副作用发生率低，并且可逆可控可衡量可延缓CNS转移,能显著提高CNS确诊患者的OSHER2+患者出现CNS转移间隔时间和HER2-患者基本相同,入组申请（使用赫赛汀 ),项目组审核,患者用药满5个月，患者提供相关资料,患者本人至指定药房（每月开放3天）首次领取赠药时赠送冰袋一个,项目组审核,项目组办理患者入组手续并邮寄给患者,首次赠药申请评估表第一联购药发票复印件（6支）,项目流程赠药流程1（患者）,项目申请信息表原件项目知情同意书原件家庭低收入证明原件病情证明患者身份证复印件患者与直系亲属户口本复印件房产证明复印件患者本人2张1寸照片,患者身份证原件已用完的赫赛汀空药盒及空瓶(中国大陆包装，至少5支)购药发票原件(6支)签署冷链产品保存知情同意书项目随访领药手册,项目组审核,患者至原就诊医院用药，同时指定医生开具随后一次赠药证明,患者本人携冰袋至指定药房（每月开放三天）领取赠药,患者身份证原件之前所使用赠药的空药盒及空瓶项目随访领药手册,每周期,项目流程赠药流程2（患者）,患者提交后续领取赠药所需资料,后续赠药申请评估表第一联门诊随访病历复印件检查报告单复印件，详见随访领药手册,1、如患者本人无法领取，代领人需携带患者本人签字委托书及患者身份证原件，代领人身份证原件及复印件方可代领。2、发票必须来自指定/认可的医院/药店（医院及药店列表见附件），抬头必须是患者本人，时间必须合理。3、自费用药必须是中国大陆包装。4、赠药包装上注明“非卖品，仅限于中国大陆慈善赠药使用”中英文字样。5、所有申请资料概不退还，请根据需要自行复印留存。,晚期乳腺癌的治疗目标,缓解症状预防并发症改善生活质量延长生存期,延长化疗时间可以提高MBC一线治疗的生存,Meta分析：11项一线治疗MBC的随机对照临床试验（n=2,269),延长化疗时间可以改善患者OS及PFSPFS: HR 0.66, 95% CI 0.61 - 0.72; p0.001OS: HR 0.92, 95% CI 0.84 - 0.99; p=0.046,Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.,单药维持治疗是一种延长化疗时间的有效方法,联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。,复发转移乳腺癌化学治疗基本原则中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中华医学杂志, 2011,91(2):73-75.,MBC维持治疗的策略,MBC患者,一线化疗4 - 6 周期,CRPRSD,2-3线化疗,使用其中高效、低毒、方便的药物进行维持治疗,维持疗效,PD,. 中国抗癌协会乳腺癌专