药物化学1解热镇痛药和非甾体抗炎药

解热镇痛药和非甾体抗炎药 本章主要内容 第一节解热镇痛药第二节非甾体抗炎药 Page257 第一节解热镇痛药 AntipyreticAnalgesics解热镇痛药的作用 解热使发热的体温降至正常 镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛 关节痛等 解热镇痛药的作用部位 作用于下丘脑的体温调节中枢 使发热的体温降至正常 对正常的体温无影响 解热镇痛药的作用部位 作用于外周抑制环氧酶对牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛 关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用 作用靶点 前列腺素 Prostaglandine PG 作用机理 抑制Prostaglandine的生物合成 实验依据 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相关 解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位外周 中枢 作用靶点环氧酶 阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛 关节痛无成瘾性 分类 结构 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 安乃近 发现都较早临床上应用的时间较久 水杨酸类 阿司匹林 结构和化学名 Aspirin 乙酰水杨酸 2 乙酰氧基苯甲酸 2 Acetoxybenzoicacid 发现 早期历史 在公元前五世纪Hippocrates 希波克拉底 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 发现 早期历史 在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来 发现 水杨酸 1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路 发现 水杨酸 不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床 发现 乙酰水杨酸于1853年被合成 在1898年开始药用 合成 杂质SalicylicAcid 未反应的原料 产品储存水解产生SalicylicAcid 邻助效应 酯 酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时 由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应 过敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应 是引起引起哮喘 荨麻疹的过敏原物含量不超过0 003 W W 时 则无影响 其它杂质 药典规定应检查碳酸钠中不溶物 水解及产物的变化 水解生成SalicylicAcid SalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄 红棕甚至深棕色水溶液变化更快 碱 光线 升高温度及微量铜 铁等离子可促进反应进行 水杨酸的氧化 代谢 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物 并以此从肾脏排出体外 Aspirin的代谢途径 作用 百年来的临床应用 证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风 感冒 头痛 神经痛 关节痛 急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 作用靶点 不可逆的花生四烯酸环氧酶COX抑制剂 抑制血小板中血栓素A2 TXA2 的合成具有强效的抗血小板凝聚作用 是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂 结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化 从而阻断了酶的催化作用 乙酰基难以脱落 酶活性不能恢复 进而抑制了前列腺素的生物合成 老药新用途 用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明 对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展 不良反应 对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药 盐 酰胺或酯 Aspirin衍生物 双氟尼柳 因不含有乙酰基 为可逆性抑制 对血小板功能影响较小 镇痛作用可长达8 12小时 双氟尼柳 贝诺酯 前体药物 到体内分解成乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚 解热镇痛作用增强 又具抗炎作用 对胃刺激性下降 构效关系 苯胺类 乙酰苯胺 Acetanilide 曾以 退热冰 Antifebrin 的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床 虽然退热效果良好 但不久就发现其毒性较大 后退出了使用 苯胺在体内代谢得对氨基酚 具有解热镇痛作用 但毒性仍较大 合成了对氨基酚的衍生物 其中最满意的是非那西丁 Phenacetin 自1887年起 曾广泛用于临床 在上一个世纪中期 发现长期服用 对肾脏及膀胱有致癌作用 对血红蛋白与视网膜有毒性 各国先后废除使用 我国在1983年废弃了该品的单方 于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚 Paracetamol 其作用与Phenacetin类似 1893年上市 但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后 才得到广泛的使用 现是在苯胺类药物中使用最多的一个 也是解热镇痛药物的主要品种 良好的解热镇痛作用 但是无抗炎作用 可用于对阿司匹林过敏的患者 对乙酰氨基酚 Paracetamol 扑热息痛 N 4 羟基苯基 乙酰胺 N 4 Hydroxyphenyl acetamide 良好的解热镇痛作用临床上用于发热 头痛 风湿痛神经痛及痛经等 毒性低于Phenacetin 合成 苯胺类药物的代谢 代谢与不良反应 与Aspirin比较 解热镇痛作用与Aspirin相当 无抗炎作用 对Aspirin有过敏的患者 对Paracetamol有很好的耐受性 主要学习内容 重点药物 阿司匹林和扑热息痛 药物的合成 药物代谢与毒性 第二节非甾体抗炎药 炎症 风湿 类风湿性 关节炎 风湿热 骨关节炎 红斑狼疮和强直性脊椎炎 机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿 疼痛等 前列腺素与发热 疼痛 炎症有着密切的关系 前列腺素是产生炎症的介质 大多数的解热镇痛药 除酰化苯胺类 都可以通过影响前列腺素的生物合成而起抗炎作用 临床上侧重于风湿性 类风湿性关节炎等症的治疗 随着人口老龄化亦将对此类药物有更大的需求 解热镇痛药 除苯胺类外 解热镇痛药多具有抗炎作用但长期和大量使用有胃肠道反应 始于19世纪末水杨酸钠的使用 Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展 甾体抗炎药 氢化可的松 醋酸氟氢可的松 甾体抗炎药 非甾体抗炎药 Page259 吡唑酮类 羟布宗邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸吲哚乙酸类 吲哚美辛苯乙酸类 双氯芬酸钠芳基丙酸类 布洛芬 萘普生1 2 苯并噻嗪类 吡罗昔康 分为六个结构类型 一 吡唑酮类 吡唑酮类药物具有较明显的解热 镇痛和一定的抗炎作用 曾是临床上用于高热 镇痛的较常用药物 由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用 例如安替比林 Antipyrine 氨基比林 Aminopyrine 已被淘汰 临床上仍在使用的药物主要是安乃近 安乃近 在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠 得到安乃近主要用于解热 毒性较低 但仍可引起粒细胞缺乏症 需慎用 水溶性大 可以制成注射剂 3 5 吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松 Phenylbutazone 1949年 它具有良好的消炎 镇痛作用 在当时是关节炎治疗的一大突破 但是毒副作用较大 其体内代谢产物羟布宗 又叫羟基保泰松 Oxyphenbutazone 也具有消炎抗风湿作用 且毒性较低 副作用较小 二 邻氨基苯甲酸类 又称为灭酸类药物 60年代发展推广起来的非甾类消炎镇痛药 具有较强的消炎镇痛作用 临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 该类药物的副作用较多 主要是胃肠道障碍 贫血等不良反应 此类药已少用 甲芬那酸 采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物 较Salicylicacid类药物并无明显的优点 三 吲哚乙酸类 在20世纪50年代 考虑到5 羟色胺 5 HT 是炎症反应中的一个化学致痛物质 5 羟色胺的生物来源与色氨酸有关 而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高 研究者希望在5 羟色胺 即吲哚衍生物中寻找抗炎药物 后利用炎症的动物模型 筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物 从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 lndomethacin 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍 比保泰松强2 5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5 HT 而是和其它大多数抗炎药物一样 作用于环氧合酶 抑制前列腺素的生物合成 Indometacin的合成 吸收与代谢 口服吸收迅速2 3小时血药浓度达峰值 与血浆蛋白高度结合 97 酸性物质 pKa 4 5 代谢失活 大约50 为去甲基衍生物10 与葡萄糖醛酸结合 代谢 结合水解脱甲基 作用 强力的镇痛消炎药约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重 作用机理 不是对抗5 羟色胺 而是抑制Prostaglandins的生物合成 舒林酸体外无活性 在体内被代谢为甲硫化物发挥药效 甲硫基化合物自肾脏排泄较慢 半衰期长 舒林酸临床使用时 起效慢 作用持久 副作用小 耐受性较好 5 位的甲氧基可被 F取代吲哚环 N 可被 CH 代替 四 苯乙酸类 代表药 双氯芬酸钠 区别甲氯芬那酸 抗炎 镇痛和解热作用很强 镇痛活性为吲哚美辛的6倍 阿司匹林的40倍解热作用为吲哚美辛的2倍 阿司匹林的35倍药效强 不良反应少 剂量小 个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一 双氯芬酸钠 双氯芬酸合成 1985年在英国首次上市了依托度酸 etodolac 对环氧化酶具有抑制作用 对胃肠道刺激较其他非甾类抗炎药轻且短暂 有较强的镇痛作用 除用于风湿性 类风湿性 骨性关节炎外 还可用于术后止痛 萘丁美酮 芳基乙酸前药 萘丁美酮 nabumetone 为前体药物 1985年上市 口服后在十二指肠被吸收 经肝脏转化为主要活性代谢物6 甲氧基 2 萘乙酸 对花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶和酯氧化酶有双重抑制作用 Page270 芬布芬 芬布芬 Fenbufen 具有羰基酸结构 为前体药物 在体内生成联苯乙酸发挥药效 Page271 五 芳基丙酸类 是一大类药物 已上市的药物有数十种 布洛芬 异丁芬酸 Page271 20世纪60年代发现 某些植物生长激素 如萘乙酸 吲哚乙酸 苯氧乙酸等 具有一定的消炎作用 均为芳基乙酸类结构 发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加 布洛芬 作用增强副作用降低 布洛芬与萘普生 布洛芬是非甾类抗炎药的发展的一个突破性的进展 长期的临床使用证明 它的毒副作用很少 有很好的解热 镇痛作用 加上专利期已过 价格低廉 慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药 萘普生作用很强 副作用很少 1993年它的专利到期 现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药 布洛芬 Ibuprofen 化学名 2 4 异丁基苯基 丙酸 又名异丁苯丙酸性质 1 布洛芬为白色结晶性粉末 几乎不溶于水 分子结构中有羧基 易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液 2 布洛芬分子结构含有一个手性碳原子 存在一对光学异构体 S 异构体的活性强于R 异构体 在体内代谢过程中 部分R 异构体转变成S 异构体 供药用为其外消旋体 用途 芳基丙酸类非甾体抗炎药 用于治疗风湿性关节炎 骨关节炎等 布洛芬的合成 早期合成路线 布洛芬的合成 由于Darzen缩合所需大量溶剂和缩合剂 回收分馏占用设备多 耗能也大 成品精制繁琐 产量扩大较为困难 布洛芬专利期过后 采取加氢还原 羰基化 分馏精制成品的简捷工艺方法 此项新技术的应用已使世界布洛芬的产量迅速扩大 售价下降 美国Ethyl公司在1993年发明了用异丁基苯乙烯经催化加成 羰基化合成布洛芬的新工艺 收率高达95 它与赫斯特公司由异丁基苯乙酮合成布洛芬的工艺相比 由二步无水高压反应转为一步含水的高压反应 具有温度更易控制 成本更低的优点 美国Ethyl公司在1993年发明了用异丁基苯乙烯经催化加成 羰基化合成布洛芬的新工艺 收率高达95 它与赫斯特公司由异丁基苯乙酮合成布洛芬的工艺相比 由二步无水高压反应转为一步含水的高压反应 具有温度更易控制 成本更低的优点 布洛芬的合成 萘丁美酮的合成 不适合工业化 萘丁美酮的合成 副产物多 萘丁美酮的合成 萘丁美酮的合成 SmithKline公司专利 Alfa公司专利 萘丁美酮的合成 萘丁美酮的合成 六 苯并噻嗪类 又称昔康类 Oxicams 基本结构 1 2 苯并噻嗪 杂环或芳杂环 CH3活性最强 吡罗昔康 Piroxicam 舒多昔康 Sudoxicam 伊索昔康 Isoxicam 美洛昔康 Meloxicam 噻吩昔康 Tenoxicam 以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性 因此也称为酸性非甾体抗炎药 呈弱酸性半衰期都比较长 吡罗昔康可达36 45h胃肠道刺激性较小 吡罗昔康 化学名 4 羟基 2 甲基 N 2 吡啶基 2H 1 2 苯并噻嗪 3 甲酰胺 1 1 二氧化物 又名炎痛喜康 性质 吡罗昔康的分子结构中含有烯醇羟基 溶于氯仿后 加三氯化铁试液显玫瑰红色 用途 吡罗昔康为非选择性环氧合酶抑制剂 半衰期较长 36 45小时 本品用于类风湿性和风湿性关节炎 骨关节炎 强直性脊椎炎 腰肌劳损 肩周炎 术后及创伤后疼痛 也可用于急性痛风的治疗 吡罗昔康合成 非选择性NSAIDs副作用 七 COX 2选择性抑制剂 抗炎药物治疗炎性疾病的机制曾长期未明 在1971年 Vane和其同事发现 阿司匹林类NSAID是通过抑制氧化酶 COX 阻断花生四烯酸转化为前列腺素 从而发挥抗炎 止痛和解热的作用 Vane还提出 用NSAID所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤 也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致 在此后20多年中 人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应 尤其在药物的剂型上改进很多 出现了如栓剂 肠溶剂 缓释剂 肠溶微粒 复方制剂和载体药等多种剂型 研究新化学结构的药物和前体药也取得不少进展 所有这些努力 都将使同类药物在普通剂型基础上 向更高疗效和更低不良反应的新剂型推进了一大步 然而 各种抗炎药物的抗炎机制未变 且伴随疗效出现的或轻或重的不良反应依然存在 1991年 Herschman和Simmono发现环氧化酶 2 COX 2 的第2种同功酶 此后的许多资料证实 动物COX 2表达在炎性组织 并受糖皮质激素调节 看来COX 2可作为NSAID的靶 相反 COX 1受抑制可用来解释NSAID引起的一些不良反应 因此 诱导性COX 2的发现 引出研制选择性COX 2抑制剂的新趋势 COX 1和COX 2 COX 1为结构酶 表达在大多数组织中 胃 肾 血小板和内皮细胞 实施生理性管家功能 参与合成正常细胞活动所需的前列腺素 以调节外周血管阻力 保护胃粘膜 维持肾血流量 及调节血小板聚集 COX 2为诱导酶 表达在单核 巨噬细胞 滑膜细胞 软骨细胞 成纤维细胞和内皮细胞等 在正常情况下COX 2表达极少或无 当受炎性因子诱导时 即产生大量COX 2 并促使合成大量前列腺素 引起炎症反应 两种酶的结构 分布和调节均不同 但二者有60 的氨基酸序列有同源性 COX 1和COX 2的结构 COX 1和COX 2都已用基因工程表达出来 并通过X衍射测定其机构 COX 1 COX 2 COX 1和COX 2的结构 塞来昔布与COX 1和COX 2的结合 选择性抑制COX 2的选择性 消炎解热缓解炎症诱致的疼痛 没有肠胃道副作用 也不抑制肾脏合成前列腺素 罗非昔布对患者的解热作用与布洛芬相当 但对胃粘膜或十二指肠粘膜的损伤远比布洛芬轻 每天口服1次100mg或200mg 2005退市 万络 风波 事因 200