肺肾同源的科学内涵

中医“肺肾交互”理论的探讨及其在急性肾损伤诱导急性肺损伤的科学内涵黄仁发 林业欣 梁群卿 李贺生 广西中医药大学附属瑞康医院肾内科急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是肾脏病学科的危急重症之一，其病因多样，临床以缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）、中毒、重症感染等多见。单纯的无其他器官损伤的AKI预后尚可，而一旦合并肾外器官的损伤，尤其是在ICU合并急性肺损伤（acute lung injury，ALI）的患者，常并发呼吸窘迫综合症，预后极差，死亡率高达80%31,3231Ko, G. J, H. Rabb, and H. T. Hassoun.Kidney-lung crosstalk in the critically ill patient J. Blood Purif, 2009, 28: 7583.32Li, X, H. T. Hassoun, R. Santora, and H. Rabb. Organ crosstalk: the role of the kidney J. Curr Opin Crit Care, 2009, 15: 481487.。遗憾的是，尽管花费了大量的人力和物力，从AKI的分子信号机制的基础研究，到临床血液净化模式的改进，甚至临床应用体外膜氧合技术( ECMO)等治疗方法，至今收效甚微。因此，改善AKI预后的关键是深入理解肾和肺的交互（across-talking）机制。但值得深思的是，中医基础理论的肾在五行属水，肺属金，二者在生理上是“金水互生”。在病理上是“肺肾同源”。这种肾肺之间生理和病理上的中医认识，与目前西医AKI能诱发ALI的机制有异曲同工之处。因此本文试图从中医“肺肾交互”理论，以及其在急性肾损伤诱导急性肺损伤的科学内涵方面进行阐述。1、 中医“肺肾交互”理论的探讨1.1 肺和肾在生理上的关系 早在黄帝内经就认为肺和肾在经络上相互联系，灵枢经脉曰：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺。从肺系，横出腋下，下循臑内”，“肾，足少阴之脉，其直者从肾上贯肝膈，入肺中，循喉咙，挟舌本。其支者，从肺出，络心，注胸中”。这种结构上的联系，为二者功能上密切相关奠定了物质基础。中医藏象学说认为，肺为水之上源，肾为主水之脏，肺主呼吸，肾主纳气，肺属金，肾属水，金水互生。肺金与肾水之间相互影响、相互依赖的关系，主要体现在气的生成与转运和水液代谢方面。1.1.1 气的生成与转运：肺为上焦，乃华盖之府，主气司呼吸，通过肺主呼吸的功能，吸入体外之清气，呼出体内代谢后之浊气，保障机体与外界气体的不断交换，以维持人体的正常生理活动。通过肺主肃降的功能，吸入之清气得以下降至肾，通过肾的蒸腾气化功能将气再上输于肺，通过肺之宣发功能将之输布于全身。肾主纳气，主要体现在肾对吸入之清气的封藏气化作用，维持肺呼吸的深度。诚如医学入门所言：“肾纳气收血化精，为封藏之本”。又有类证治裁喘证论述到：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”，由此看来肺和肾二者配合，在气的代谢方面发挥至关重要的作用，对维持人体的正常气化功能不可缺少。1.1.2 水液的代谢：肺主行水，为“水之上源”。素问.经脉别论曰；“肺能通调水道”。“通”为疏通，“调”为调节，“水道”为水液运行的道路，是指通过肺的宣发肃降功能可以推动和调节全身水液的输布和排泄。素问逆调论曰：“肾者，水藏，主津液”。肾居下焦，主水，具有主司和调节全身水液代谢之功能，肾阳通过调节各脏腑之气的功能，发挥对水液运化和输布的促进和调节作用，而水液代谢过程中，各脏腑形体官窍代谢后生成的浊液，下输与肾和膀胱后，在肾气的蒸化作用下分清泌浊。同时，肺气宣发肃降而调理水道的功能有赖于肾精的推动功能，肾气运化水液的功能，也离不开肺气肃降功能的协同，肺肾之气调场，才能保证体内水液代谢的平衡。1.2 肺和肾在病理上的关系肺肾病理上相互影响的关系可以归纳为“肺肾同源”。临床上，肺脏疾病不仅可以出现咳嗽、咳痰、气喘等肺系疾病宣发肃降失衡之症状，而且可以出现水肿、尿少、球结膜水肿、肺水肿等泌尿系水液代谢失常之症，表明肺病日久，不治或失治，最终将导致肾主水、气化的功能失常。气和水液代谢紊乱是核心病理产物，肺和肾功能障碍互为因果，形成恶性循环，将导致病情进不断加重、复杂。而各种急慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），不仅出现水肿、恶心呕吐、少尿等水液代谢失常，而且久则出现气喘、咳嗽等肺系症状。盖因肺为水上之源，肺失宣肃，通调水道失职，不能将水液输布于全身，势必影响肾之气化功能。而肾为主水之脏，肾失气化之功，则膀胱气化无权，水邪随之泛滥，上行则可凌心射肺，导致肺之宣发肃降功能障碍，引起喘促。正如同素问.水热穴论“水病下为月付肿大腹，上为喘呼，不得卧着，标本俱病，其本在肾，其末在肺”。肺久虚则可母病及子，导致肾虚失于纳气，表现为呼多纳少。肾之气化失司，子病及母，上凌于肺，则发喘呼，动则尤甚。因此，临床上可以通过补肾治疗各种肺部疾病 朱彦, 张伟. 从肺脾肾论治慢性阻塞性肺疾病探讨J. 山西中医, 2015, 31(7): 1-2，也可以通过宣肺、补益肺气来治疗肾脏病 朱晶晶, 陈翠兰. 从“肺”论治肾性水肿J. 湖南中医杂志, 2017, 33(8): 141-142，这是肺和肾病理上相互影响最好的写照。二、从中医“肺肾交互”理论探讨急性肾损伤诱导急性肺损伤的科学内涵研究表明，AKI引起远离器官损伤的主要机制是炎症和凋亡，尤其是炎症瀑布级联反应的启动3333 Mihaela L. Lie, Laura E. White, Rachel J. Santora, et al. Lung T lymphocyte trafficking and activation during ischemic acute kidney injury J. J Immunol, 2012 Sep 15, 189(6): 2843-51.。肾IRI可诱导产生大量炎症因子和趋化因子Huang （黄仁发）, Zhou Q, Veeraragoo P，et al. Notch2 /Hes- 1 pathway plays an important role in renal ischemia and reperfusion injury-associated inflammation and apoptosis and the g-secretase inhibitor DAPT has a nephroprotective effectJ.en Fail，2011, 33( 2) :207- 216（SCI收录）14 黄仁发, 周巧玲, 彭卫生, 肖洲, 何兰. 肾缺血-再灌注损伤后TNF-、IL-6和MCP-1 表达变化的意义J.中国现代医学杂志, 2012, 22(21): 13-17.并进入血液循环，将使系统性的免疫、炎症平衡状态被破坏，最终导致肺血管的肺泡上皮细胞和内皮细胞功能障碍和结构损伤，最终引起肺水肿34。国内的研究也表明肾IRI可以诱发ALI，全身和肺组织局部的炎症因子表达明显升高可能参与了肾IRI相关的肺损伤36。35 Doi K, Ishizu T, Fujita T, Noiri E. Lung injury following acute kidney injury: kidney-lung crosstalkJ. Clin Exp Nephrol. 2011 Aug, 15(4): 464-70.36 朱铭力, 王丽锋 ,严玉澄, 等. 炎症因子在小鼠肾缺血再灌注损伤相关的肺损伤中的表达J. 中国血液净化, 2012, 11(12): 674-678.37 Ma T, Liu XW, Liu Z. Function of the p38MAPK-HSP27 pathway in rat lung injury induced by acute ischemic kidney injuryJ. Biomed Res Int. 2013, 2013: 981235.38 White LE, Santora RJ, Cui Y,et al. TNFR1-dependent pulmonary apoptosis during ischemic acute kidney injuryJ. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012 Sep, 303(5): 449-59.39丛培玮, 尚冰, 王哲, 等 肺气虚模型大鼠肺、 肾组织水液代谢相关性的机制研究J. 辽宁中医杂志, 2012, 39(2) : 357 359. 40 谢艳萍 脂多糖 肿瘤坏死因子 -白细胞介素 - 1 对鼠肺微血管内皮细胞水通道蛋白-1 表达的影响J中国呼吸与重症监护杂志, 2005, 4(2) : 142 -14441张日欣, 王立明, 陈淑良, 等. 大鼠肾脏热缺血再灌注损伤过程中水通道蛋白的表达变化J. 中国组织工程与临床康复, 2009, 53(13):10499-10503.42王 晴, 刘正娟, 马乐, 等. 水通道蛋白1在急性肺损伤中的表达及意义J. 大连医科大学学报, 2012, 34(1):22-25.上述研究证实急性AKI时肾和肺之间存在across-talking关系，有趣的是，这与“肺肾同源”的中医概念模型理论框架相吻合。AKI时因为肾小球滤过率降低，水钠潴留，导致水肿的发生；ALI时肺毛细血管基底膜的通透性增高，水液在肺组织增多，将引起肺水肿。二者之间的关键联系点是水液的代谢障碍-“水肿”。中医学认为，肾脏损伤影响肾主水的气化功能，子病及母，肺的宣发、肃降以及通调水道功能失调，引起呼吸困难，这是“子病及母”。而此时肺通调水道的功能受损，水液代谢障碍导致肺水肿的发生，肺通调水道功能的障碍进一步影响肾主水的功能，这是“母病及子”，二者形成恶性循环，逐渐加重病情。中医学“肺肾同源”的理论与肾和肺之间存在复杂的across-talking关系是有异曲同工之妙的。但“肺肾同源“的科学内涵是什么？其物质基础是什么？水通道蛋白（aquaporin, AQP）是一种位于细胞膜上的蛋白质（内在膜蛋白），在细胞膜上组成“孔道”，可控制水在细胞的进出。肾小管上皮细胞的AQP在水的重吸收方面扮演重要的角色，主要是调节体内外液体的平衡，而肺泡内皮细胞AQP在肺组织的水液调节上起到关键作用，防止肺水肿的发生。在各种疾病状态下，AQP的表达会发生什么改变？已有研究表明，肾IRI时肾小管AQP-1减少，不仅影响AKI时尿量的改变，而且有可能对肾小管有保护作用7。而ALI出现肺水肿时，肺组织AQP-1的表达同样减少87 张日欣, 王立明, 陈淑良, 等. 大鼠肾脏热缺血再灌注损伤过程中水通道蛋白的表达变化J. 中国组织工程与临床康复, 2009, 53(13):10499-10503.8 FernandezLlama P, Andrews P, Turner R, et al. Decreased abundance of collecting duct aquaporins in post-ischemic renal failure in ratsJ. J Am Soc Nephrol, 1999, 10(8):16581668.。而我们最近的研究发现（研究结果已被中国中西医结合杂志录用），肾IRI后肾和肺组织组织AQP-1蛋白表达均下调，而肺组织AQP-1的表达在再灌注后72h表达最低，这与肺水肿的高峰相一致，提示AQP-1的低表达与肺水肿相关。而国内有学者检测了肺气虚大鼠模型肺、肾组织水通道蛋白1（Aquaporin, AQP1） 的表达，发现肺组织的AQP1蛋白表达下降。这些结果均提示了提示近年来，国内的学者在这方面做了一些工作，他们，而血液和肺组织的炎症因子IL-1、TNF-水平增多39。鉴于已有研究证实IL-1、TNF- 可以下调 肺组织AQP1的表达40。因此，学者们认为AQP1是肺肾相关的物质基础之一，肾组织AQPs 表达变化是由来自于肺脏组织的IL- 1