电视腹腔镜胆囊切除术1

自身免疫性肝病,自身免疫性肝病,一组免疫功能异常的,(autoimmune hepatic disease ),炎症性肝胆疾病,自身免疫性肝病主要包括,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,病变以肝细胞受损为主,病变以胆管细胞受损为主,病变以胆管细胞受损为主,自身免疫性胆管炎,病变以胆管和肝细胞受损为主,自身免疫性肝病的特点,肝脏非化脓性炎症性病变,血清中含有多种自身抗体,血清中丙种球蛋白含量明显增高,自身免疫性肝病的基本临床特点,肝脏组织出现炎症性病理改变,血清中含有多种自身抗体,血清 g 球蛋白水平增高,各种肝炎病毒指标阴性,自身免疫性肝炎,Autoimmune hepatitis (AIH),自身免疫性肝炎的发病机制,一、自身免疫功能异常,抑制性T淋巴细胞失去对B淋巴细胞的调控作用,B淋巴细胞对肝细胞的多种成分，包括细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织产生自身抗体,自身免疫性肝炎的发病机制,二、遗传因素,HLA DR b1 0301,AIH I 型：,HLA DR b1 0401,危险因素,HLA DR3 占50,HLA DR4 占40,AIH II 型：,HLA B14 占25,HLA DR3 占50,自身免疫性肝炎的发病机制,三、病毒感染 (尚有争论),亲肝病毒(EB病毒、巨细胞病毒),肝细胞内常有麻疹病毒基因,感染可诱发自身免疫性肝炎,自身免疫性肝炎的发病机制,四、药物,二甲胺四环素、肼苯哒嗪、苯妥因钠、巴比妥等均可诱发自身免疫性肝炎样病理改变，但无自身抗体产生,自身免疫性肝炎的临床特点,主要病理改变：肝脏慢性坏死性炎症，,多见于中、青年女性,肝炎病毒标记物均阴性,血清中含有多种自身抗体,血清球蛋白明显增高,如不积极治疗，预后不良,与慢性活动性病毒性肝炎相似,自身免疫性肝炎的病理,肝小叶有碎屑样坏死，桥样坏死，淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。,无肝内胆小管损伤,肝内纤维组织增生,肝硬化,自身免疫性肝炎的临床表现 (1),性别和年龄：,多见于青少年女性，男女之比 1：46,主要症状和体征：,常见症状：乏力、食欲减退、恶心、腹胀等。有时有,低热、肝区疼痛、月经不调或闭经。,常见体征：黄疸见于70%左右的患者，多为轻、中度。,肝脾增大、蜘蛛痣。晚期时发展至肝硬化，可出现腹水。,大约 50% 患者的发病年龄在20岁左右，部分患者可发,病于绝经期时。,与病毒性肝炎相似。,AIH 的肝外表现：这是与慢性病毒性肝炎的不同之处。,关节疼痛，多为对称性、游走性、反复发作、无畸形。,皮肤损害：皮疹、皮下淤血、毛细血管炎。,血液学改变：轻度贫血、白细胞和血小板减少、嗜酸,性细胞增多。,自身免疫性肝炎的临床表现 (2),胸部病变：可有胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化、纤,维性肺泡炎、肺动脉高压症。,肾脏病变：肾小球肾炎、肾小管酸中毒。肾小球内可,有免疫复合物沉积。,内分泌失调：可出现类似Cushing病的症候群、桥本甲,状腺炎、黏液性水肿或甲亢、糖尿病。,合并有其他风湿病。少数患者伴有溃疡性结肠炎。,自身免疫性肝炎的实验室检查,肝功能试验：,血清胆红素轻度或中度增高,血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明显增高,血清免疫学检查：,可检测出多种自身抗体。这是AIH 的特征性临床表现，,亦是诊断AIH的 重要依据。,相关的自身抗体,AIH,抗核抗体,Anti-nuclear antibodies, ANA,抗平滑肌抗体,Anti-smooth muscle antibodies, SMA,抗肝肾微粒体抗体,Anti-liver and kidney microsome antibodies, LKM,抗肝细胞胞质抗体,Antibodies to liver cytosolic protein, LC,抗中性粒细胞胞浆抗体,Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA,抗肝胰自身抗体,Antibodies to liver-pancreas, SLA/LP,ANA 的靶抗原为 DNA 和组蛋白,抗组蛋白抗体对诊断AIH I 型具有较高的特异性,抗核抗体(ANA),抗平滑肌抗体 (SMA),SMA的靶抗原是平滑肌细胞的肌动蛋白(actin)、,肌球蛋白(tropomyosin)等。,大约70%的AIH 1型的患者SMA呈高滴度阳性,并常,伴有ANA 阳性。,SMA和ANA被认为是AIH 1型的标记性抗体。,肝细胞也含有肌动蛋白，所以抗平滑肌抗体亦可以,出现于其他肝病患者。大约80%的原发性胆汁性肝硬化患者和少数病毒性肝炎患者呈SMA阳性反应,但滴度较低。,肌钙蛋白(troponin)、,抗肝肾微粒体抗体,(LKM抗体),LKM,抗体有三型：,LKM 1,抗体，其靶抗原是肝细胞细胞,色素氧化酶,P450 2D6(CYP2D6)，是AIH,LKM 2,抗体，其靶抗原是肝细胞细胞,色素氧化酶,P450 2C9(CYP2C9)，可出现,LKM 3,抗体，其靶抗原是肝细胞细胞,内质网腔中的尿嘧啶葡萄糖醛酸基转移酶，可出现于AIH 2型患者，也可出现于D型病毒性肝炎病人,2型标记抗体 ，阳性率达90100,于药物性肝炎及D型病毒性肝炎患者,抗肝细胞胞质抗体,LC,抗体只显示于门脉周围的肝细胞胞浆中，,表明不是所有肝细胞均含有此抗体的靶抗原,LC,抗体多出现在年轻病人，患者的血清转氨,酶往往较高。此抗体的滴度与病情的活动性,有一定关系,(liver cytosolic protein-1, LC抗体,LC,抗体是,AIH II,型的另一种标记性抗体，,此抗体的阳性率为,50% 左右,抗中性粒细胞胞浆抗体,(ANCA,),一组对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分所产生的自身抗体,以乙醇固定的中性粒细胞为底物，用间接荧光免疫法检测时，可显示两种,ANCA,图型：,cANCA：,荧光反应出现在胞浆内,pANCA：,荧光反应出现在核的周围,靶抗原主要为蛋白酶 3,靶抗原主要为髓过氧化物酶、弹力酶、,乳铁蛋白、组织蛋白等,抗中性粒细胞胞浆抗体,(ANCA,),ANCA,除了,AIH,外，,也可出现于韦格纳肉芽肿、,原发性硬化性胆管炎、系统性血管炎、溃疡性,结肠炎等，所以,ANCA,对,AIH,并不特异,pANCA,主要见于,AIH 1,型,AIH 1,型患者的,pANCA,阳性率约为40%,pANCA,滴度高低与血清转氨酶水平并不平行,抗肝胰自身抗体,( LP,抗体,),抗可溶性肝细胞抗体,( SLA,抗体,),抗肝胰自身抗体和抗可溶性肝细胞抗体的靶抗原,相同，所以可能是同一种自身抗体，现常合并称,之为SLA/LP抗体。,SLA/LP抗体是AIH 3型的标记抗体,自身免疫性肝炎的分型,根据血清中的自身抗体的不同，常将AIH分为 3,种亚型：,AIH 1 型 ANA、SMA、pANCA,AIH 2 型 LKM、LC,AIH 3 型 SLA / LP,这种亚型分类的临床意义还有争议,AIH 1,型的特点,自身抗体主要为ANA和(或)SMA，同时可伴有,pANCA,此型在AIH中最为多见，约占全部AIH的80%,70%以上为女性患者,50%左右的患者常伴有其他与自身免疫相关的,起病常较缓慢，大约有25%的此型患者在确诊,时已发展到肝硬化阶段,疾病,AIH 2,型的特点,主要的自身抗体为抗肝肾微粒体(LKM)和抗肝细,胞胞质抗体(LC),此型比较少见,起病年龄较小，多见于10岁左右的女孩,病情进展常常较快，容易发展成肝硬化,患者可伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺,炎、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎,AIH 3,型的特点,主要的自身抗体为抗可溶性肝细胞抗体和抗肝,胰抗体 (SLA/LP)，常伴有ANA、SMA,此型在AIH中最为少见，约占10%左右,女性患者约占90%，起病年龄介于2040岁,和AMA,AIH 三 种亚型中，以AIH 1型与AIH 2型之间的区,别最为显著。两者标记抗体明显不同，而且很少重叠。,AIH 2 型患者发病年龄小，病情进展快。对糖皮质,激素的疗效不如AIH 1型明显，所以预后差。,AIH 3 型的争议较多。因为此型的临床表现、自身,抗体谱以及对药物的治疗效果与AIH 1型均无明显差,别。因此，不少学者认为没有必要另列AIH 3型。,自身免疫性肝炎分型的评析,自身免疫性肝炎的诊断,AIH 缺乏特异的临床表现，除了自身抗体以外，,肝功能试验和其他实验室检查项目亦并不特异。,即使肝活检病理检查也与病毒性慢性活动性肝炎,非常相似。,AIH 的临床诊断依赖各种临床征象，包括肝功,能试验和自身抗体在内的各种实验室检查，必要,时加以肝活检病理组织学检查，在多方面综合分析的基础上，并排除病毒性肝炎和其他肝病，才,能作出正确的诊断。,自身免疫性肝炎的诊断要点,患者多为女性,多数患者起病比较缓慢,血清球蛋白水平明显增高，以 IgG 为主,血清转氨酶轻度或中度增高,血清中含有滴度较高的ANA、SMA、LKM、,LC、SLP/LP 等自身抗体,各种病毒性肝炎的标记物均为阴性,肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变,排除其他原因引起的肝病,对糖皮质激素治疗有一定疗效,自身免疫性肝炎的鉴别诊断,自身免疫性肝炎应与以下疾病相鉴别：,慢性病毒性肝炎,AIH患者可合并有其他自身免疫病。有些自身免,疫病如SLE、干燥综合征、PBC、原发性硬化性,胆管炎也可以出现ANA、SMA自身抗体，所以,应该互相鉴别,酒精性肝病,药物性肝病,自身免疫性肝炎的治疗 (1),一般性治疗：休息、忌酒、增加营养、避免使用,有损肝脏的药物,糖皮质激素：主要用于病情较重者，可减轻临床,有损肝脏的药物,症状和改善肝功能。有些学者认为最终发展为肝,硬化的机率并无明显降低,常用剂量为强的松龙每日 4060 mg，疗程宜长，,一般需服用一年以上，待病情缓解后，可缓慢减小剂量，然后以小剂量维持。过早减量或停药，容易使病情加重。病情复发时可再次使用。,布地奈德,(Budesonide),第二代皮质激素,与皮质激素受体结合,对皮质激素受体的亲和力比强的松强15倍,主要作用于致病的淋巴细胞，全身不良反应小,成人常用剂量：58mg / 日,自身免疫性肝炎的治疗 (2),硫唑嘌呤(azathioprine)：一种免疫抑制剂，可以抑制体内DNA的合成而影响淋巴细胞的增殖，阻碍对抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞。,单用硫唑嘌呤治疗AIH的疗效较差，常与糖皮质激素合用。常用剂量为每日75100mg。,环孢素A (cyclosporine A)：由土壤里的真菌中提取出的、由11个氨基酸组成的环化多肽，具有显著的免疫抑制作用。,用于治疗AIH的常用剂量为口服24mg/kg/日，有较好疗效。主要不良反应是对肾脏的损害。,自身免疫性肝炎的治疗 (3),熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)：一种亲水性的胆汁酸，可以置换疏水性胆汁酸，促进胆汁分泌和减少胆汁酸在回肠内的再吸收。可用于胆汁淤滞明显的患者。,常用剂量为每次口服250mg，每日3次。单用此药，效果不明显。,肝移植：药物治疗无效，病程进入晚期的患者可以考虑肝移植治疗。国外文献报告，92%接受肝移植的AIH患者，生存5年以上。,原发性胆汁性肝硬化,Primary biliary cirrhrosis (PBC),原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种肝内,胆管慢性进行性非化脓性破坏，最终导致肝纤维化和肝硬化的自身免疫性疾病。,原发性胆汁性肝硬化好发于女性，占,90% 左右，大多数病人为 40 岁左右。,原发性胆汁性肝硬化的病理改变,基本的病理改变是肝内胆管的非化脓性、肉芽肿,性胆管炎,PBC是一种慢性进行性的疾病，在不同病程阶段,的肝组织的病理改变并不相同，根据其病程的演变，从早期的非化脓性胆管炎至晚期的肝硬化阶段，其病理改变分为4期：,I期 胆管炎期,II期 胆管增生期,III期 疤痕期,IV期 肝硬化期,原发性胆汁性肝硬化的分期,I 期 胆管炎期,肝小叶间胆管非化脓性肉芽肿性胆管炎,汇管区胆小管及其周围有淋巴细胞及单核细胞浸润，部分胆管破坏，可伴有上皮样细胞肉芽肿形成,原发性胆汁性肝硬化的分期,II 期 胆管增生期,汇管区明显扩大，胆小管广泛增生，肝小叶周边肝细胞出现碎片样坏死，但无桥样坏死，肝内淤胆，肝细胞内铜沉积,原发性胆汁性肝硬化的分期,III 期 疤痕期,汇管区内炎细胞减少，胶原增多，纤维组织增生，汇管区间呈纤维间隔，肝内淤胆显著，铜沉积增多。,原发性胆汁性肝硬化的分期,IV 期 肝硬化期,肝内纤维组织增生，分隔肝小叶，肝细胞再生，形成结节，淤胆严重，毛细胆管内有胆栓。,关于原发性胆汁性肝硬化命名的争议,病程早期时，患者并无肝硬化的临床表现，肝硬化的病理改变只出现于病程的晚期，因此，有人认为原发性胆汁性肝硬化的命名不能确切反映此病的全貌。有的学者建议改称为慢性非化脓性破坏性胆管炎(chronic nonsupurative destruc-,tive cholangitis),与原发性胆汁性肝硬化相关的自身抗体,抗线粒体抗体 (AMA),抗线粒体抗体-M2型 (AMA-M2),gp 210,抗核抗体 (ANA),SP 100,抗线粒体抗体,是PBC的一种标记性抗体，在PBC患者中的阳性率高达95%左右。,已知线粒体内至少有9种抗原，M1M9。在PBC,患者的血清中检出的AMA的靶抗原主要是M2。此外，PBC患者血清中还可检出抗M4、M8和M9等的抗线粒体抗体。有学者报告，抗M2和抗M9抗体阳性的患者与抗M4和M8抗体阳性的患者相比较，前者的预后较好，后者的预后较差。,(anti-mitochondrial antibodies, AMA),抗核抗体,(antinuclear antibodies, ANA),AMA阳性患者中，ANA阳性率介于10%40%,AMA阴性患者中，ANA阳性率约为50%左右,ANA对PBC的特异性为95左右,用间接荧光免疫法检测PBC患者血清时，可出现两种类型的ANA,核包膜抗核抗体(nuclear envelop autoantinuclear antibody, M-ANA,多核点型抗核抗体(multinuclear dot autoantinuclear antibody, MND-ANA,抗核包膜抗核抗体，,M-ANA,核孔膜糖蛋白，简称,gp 210,是,M-ANA,的主要抗原,阳性的PBC患者中：,AMA,gp 210,抗体阳性率 25%,AMA,阴性的PBC患者中：,gp 210,抗体阳性率 50,gp 210,抗体对,AMA,阴性的,PBC,患者具有,重要的诊断意义,抗核点型抗体，,ND-ANA,少核点型抗体,P 80 螺旋蛋白是主要抗原,多核点型抗体,SP100 和 PML 是主要抗原,少核点型抗体,主要抗原是细胞核核浆中80kD的核蛋白,可出现于PBC、病毒性肝炎、结缔组织病等疾病中，因此特异性不高,多核点型抗体，MND-ANA,AMA阴性的PBC患者中，SP100抗体的阳性率为60左右,靶抗原是可溶性酸性磷酸核蛋白(SP100),AMA阳性的PBC患者中，SP100抗体的阳性率为20左右,SP100抗体对诊断PBC的特异性较高，,PBC患者SP100抗体阳性时，其病情往往较重，预后差,PBC的临床表现(1),好发于中年女性。起病隐匿。,乏力：常见的主诉，5580%患者有此症状,皮肤搔痒：常见于4070%的患者，搔痒症状与黄疸不平行,梗阻性黄疸：重要临床表现，有些患者可无黄疸,消化不良：腹胀、嗳气、食欲减退、上腹痛等,脂肪泻：主要因为肠道内胆盐减少，影响脂肪吸收,PBC的临床表现(2),皮肤黄色瘤：与血清胆固醇含量增高有关,肝、脾肿大,门静脉高压症：食管静脉曲张、腹水、下肢浮肿等，提示病情晚期已发展到肝硬化,脂溶性维生素缺乏,代谢性骨病：因维生素D吸收不良所致,PBC 的实验室检查 (1),生化试验：,血清胆红素常增高,血清转氨酶、g 转肽酶常轻度或中度增高,血清碱性磷酸酶常明显增高,血清胆固醇常增高,病程较早期时，血浆白蛋白和球蛋白常无明显异常,血清免疫球蛋白：7080患者的IgM增高,PBC 的实验室检查 (2),免疫学检查：,AMA：90%以上患者阳性，其中AMA-M2亚型更具特异性，gp 210 也具有特异性,其他自身抗体：部分病人可检出ANA、SMA和抗甲状腺抗体,PBC的临床分期,由于PBC起病缓慢、病程较长，不同阶段的临床,表现差别显著，根据临床表现期如下,无症状期：患者无明显症状，血清碱性磷酸酶增高，AMA阳性,有症状期：,早期：症状不明显，有乏力、消化不良,无黄疸期：有早期症状，皮肤搔痒，血清胆红素正常，血清胆固醇可能明显增高,黄疸期：血清胆红素、碱性磷酸酶和胆固醇明显增高,晚期：肝硬化阶段,PBC 可能伴随的疾病,干燥综合征,类风湿关节炎,硬皮病,甲状腺炎，甲状腺功能低下,自身免疫性血小板减少症,溃疡性结肠炎、Crohn 病,慢性肾病,PBC 的诊断要点,对早期无明显症状、无黄疸的患者应提高警惕,中年女性有乏力、食欲减退、轻度皮肤搔痒者应想到此病，做自身抗体、血清生化检查，必要时做肝穿刺病理检查,有黄疸、肝硬化患者而病因不明者，应进行自身抗体检查,PBC 的鉴别诊断,需与其他慢性肝内胆汁淤滞疾病相区别,结节病 (sarcoidosis)：可能伴有胆汁淤滞、血清碱性磷酸酶增高，但AMA阴性，有肺部病变,药物性肝病：避孕药、雄性激素、部分磺胺药、氯丙嗪等药物可以诱发胆汁淤滞,PBC 的治疗(1),治疗原则：早期积极治疗，对病程晚期的患者，治疗效果差,一般治疗：休息、增加营养、对有黄疸的患者补充脂溶性维生素,皮肤搔痒：,消胆胺(cholestylamine)，每日12克，分3次口服,利福平：每日300600 mg，分23次口服,纳洛酮(naloxone)：鸦片受体拮抗剂，每次肌注,0.40.6 mg,苯巴比妥：睡前口服60 mg,骨质疏松：适当活动、多晒太阳,钙剂、维生素D、阿法迪三每日0.25mg,PBC 的治疗(2),熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)：每次200mg，每日3次,秋水仙碱：每天口服1 mg， 或0.6 mg 每日2次,D-青霉胺(penicillamine)：每日口服11.5克，疗效不肯定,环孢素A：每日200mg,甲氨蝶呤(MTX)：每次1015mg，每周1次,强的松龙：每日3060mg,肝移植：文献报告手术治疗后1年生存率75%，5 年生存率70%。肝移植后有可能复发。,影响PBC 患者预后的因素,症状的重者预后差,黄疸的深者预后差,已出现门脉高压症者表明病程晚期，治疗更困难，预后不良,肝功能损害的程度：血浆白蛋白低于3克/dl、凝血酶原时间延长者预后差,伴有其他自身免疫性疾病者预后差,发病年龄大者预后差,原发性硬化性胆管炎,Primary sclerosing cholangitis, PSC,原发性硬化性胆管炎的病理特点,肝内和肝外胆管慢性进行性弥漫性炎症、纤维化、胆管狭窄或闭塞而引起胆汁淤滞，最终导致胆汁性肝硬化,PSC 的临床表现,起病隐袭，进展缓慢,性别：男性多见，男女比例 2 ：1,症状：临床表现不一，患者之间差异较大,乏力、食欲减退、体重减轻，皮肤搔痒,胆汁淤滞，显示梗阻性黄疸的特征,右上腹疼痛,间断发热,可伴有溃疡性结肠炎,部分患者可伴有胰腺炎,可能发展为胆管癌,PSC 的实验室检查,各项肝功能试验,血清免疫学检查：PSC患者缺乏特异性自身抗体,部分患者呈ANA、SMA、ANCA阳性，没有特异性,血清铜：大约5070%的患者血清铜和铜蓝蛋白,水平增高,腹部B型超声检查：有助于了解肝内外胆管病变,逆性胰胆管造影(ERCP): 可以了解胆管形态的变,化，