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抗病毒药物 1 1 病毒 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖 病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内 被某种发病因子激活 就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病 2 1 1由病毒引起的疾病 流感 麻疹 水痘 流行性腮腺炎 脊髓灰质炎 病毒性肝炎 狂犬病 流行性出血热 疱疹病毒 艾滋病 埃博拉病毒疾病等 3 T淋巴细胞中的爱滋病毒 4 爱滋病毒 5 SARS病毒 6 肝炎病毒 7 乙型肝炎病毒 8 狂犬病毒 9 1 2理想的抗病毒药物 指的是能有效地干扰病毒的复制 又不影响正常细胞代谢 至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性 10 1 3研究抗病毒药物的困难 因为病毒没有自己的代谢系统 必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒又极易变异 11 1 4现状 抗病毒药物的发展远没有抗细菌 抗寄生虫及抗真菌药物的快 目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物 但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究 抗病毒药将有新的发展 12 1 5 1病毒简介病毒的物质构成 非细胞型微生物 即无完整细胞结构 仅由单链或双链核酸 RNA或DNA 的核心和外面的蛋白外壳 衣壳 组成 有些病毒具有脂蛋白包膜 病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息 病毒体 完整成熟的病毒颗粒 是其独立存在的形式 具有典型的形态结构和感染性 病毒蛋白质 结构蛋白和非结构蛋白 1 结构蛋白 衣壳蛋白 包膜蛋白和基质蛋白 它们一般具有良好的抗原性 它们参与病毒体结构构成 2 非结构蛋白 由病毒基因组编码 但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽 它们可存在于病毒体 也可以仅存在于宿主细胞中 蛋白水解酶 DNA多聚酶 核苷激酶和逆转录酶等属于非结构蛋白 1 5 2病毒简介病毒的物质构成 1 5 3病毒简介病毒的复制 病毒生活代谢特征 没有自己的代谢系统 只能寄生于其他细胞内 利用宿主细胞的酶进行代谢 复制 增殖方式 不是二分裂 而是以其DNA或RNA为模板 通过转录和 或 逆转录 翻译等复杂的生化过程 复制DNA或RNA 合成蛋白质 通过组装产生更多的病毒颗粒 生活周期 吸附并穿透侵入易感细胞 脱壳 合成核酸多聚酶 合成核酸 合成蛋白质及翻译后修饰 各部分组装成病毒颗粒 从宿主细胞释放出更多的病毒体 1 5 4病毒简介病毒的复制 2抗病毒药物的分类 2 1三环胺类 金刚烷胺 2 2核苷类 利巴韦林 阿昔洛韦 2 3其它类 膦甲酸钠 17 2 1 1对称的三环状胺及其作用 对称的三环状胺 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 18 2 1 2其抗菌谱 有效预防和治疗所有A型流感毒株 对德国水瘟病毒 B型流感病毒 一般流感病毒 呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性 在体外和动物模型中 对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用 19 2 1 3临床应用 在48小时内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效 20 2 1 4代谢 口服吸收好 可通过血脑屏障 T1 215 20小时 尚无其代谢产物的报导 21 2 1 5不良反应 一般有轻微胃肠症状 食欲下降 恶心 和中枢神经症状 如神经过敏 注意力不集中 头昏 不良反应较轻 大剂量或血药浓度为1 0 5 0 g mL时可引起严重的神经毒性作用 可出现精神错乱 幻觉 癫痫发作甚至昏迷和心律失常 在老年人 抗组胺药 向神经药物或抗胆碱药可增强金刚烷胺引起神经毒性的可能性 有研究表明 金刚烷胺对大鼠有胎毒作用和致畸作用 孕妇和哺乳期妇女慎用 2 2 1三氮唑核苷 Ribavirin又名利巴韦林1 D 呋喃核糖基 1 2 4 三氮唑 3 甲酰胺 23 在体外还有一定的抗病毒活性 但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄 于是根据这些结构合成了一系列的b D 呋喃核糖的咪唑和1 2 4 三氮唑核苷的衍生物 后来经体外动物实验表明 其中金刚烷乙胺对呼吸道合疱病毒 流感病毒 甲肝病毒 腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用 是一种效果良好的广谱抗病毒药物 24 临床应用 广谱抗病毒药 用于治疗麻疹 水瘟 腮腺类等 也可用喷雾 滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效 25 作用机制 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒 HIV 感染者出现艾滋病前期临床症状 26 2 2 2阿昔洛韦Acyclovir 又名 无环鸟苷为抗病毒首选药物治疗病毒性乙型肝炎 对血清病毒学指标有一定的抑制作用 与 干扰素合用 协同作用显著 27 阿昔洛韦的作用机制 三个阶段 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的阿昔洛韦单磷酸酯 与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物 阿昔洛韦三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时 就能完全抑制病毒的DNA聚合酶 在疱疹病毒感染细胞内 由于优先吸收阿昔洛韦比正常细胞快 28 阿昔洛韦的代谢 29 阿昔洛韦Acyclovir临床应用 不良反应与药物相互作用 临床应用 单纯疱疹病毒引起的生殖器感染 皮肤黏膜感染 角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹 不良反应 较少 局部使用可引起黏膜刺激和短暂的灼痛感 口服偶见胃肠反应 药疹 头痛等 肾功能不全和神经毒性极少见 临床研究未发现本药有致畸作用 药物相互作用 内酰胺类抗微生物药和丙磺舒可增高acyclovir的血药浓度 2 3齐多夫定Zidovudine 化学名3 叠氮 3 脱氧胸腺嘧啶 3 Azido 3 deoxythymidine 又名叠氮胸苷 Azidethymidine 缩写AZT 商品名 克度 立妥威 Retrovir 31 齐多夫定Zidovudine ZDV药理作用 机制 ZDV进入宿主细胞内 在宿主细胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV 进而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV 最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV 三磷酸ZDV可产生以下作用 竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链 终止DNA链延长 因此ZDV抑制HIV逆转录过程 使病毒复制受阻而产生抗病毒作用 33 齐多夫定Zidovudine ZDV不良反应 可引起骨髓抑制 表现为白细胞或红细胞减少 贫血 发生率与用药剂量和疗程有关 多发生在连续用药6 8周 其骨髓抑制作用可能与一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关 本药还有一定骨骼肌和心肌毒性 表现为肌痛 肌无力 心电图异常 停药可恢复 其他不良反应有恶心 头痛 发热 疲乏等 使用本药时应定期查血象和心电图 齐多夫定Zidovudine ZDV药物相互作用 丙磺舒 美沙酮 氟康唑 丙戊酸钠 苯妥英钠等可增高ZDV血药浓度 氨苯砜 氟胞嘧啶 更昔洛韦 抗癌药物可增强ZDV对骨髓的抑制 故应尽量避免与其他有骨髓抑制作用的药物合用 开环的核苷类抗病毒药物 其它 36 37 更昔洛韦 Ganciclovir 作用机制通过竞争性抑制三磷酸脱氧鸟苷嵌入延伸的病毒DNA 从而抑制单纯疱疹病毒的DNA聚合酶 释放焦磷酸后 单磷酸阿昔洛韦嵌入病毒DNA链的末端 也能减缓病毒的复制 38 喷昔洛韦 Penciclovir 为更昔洛韦的结构类似物 它对疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒都有较好的抑制作用 该药与阿昔洛韦一样抑制病毒DNA合成 且只有在细胞内代谢成鸟苷三磷酸后才具有生物活性 39 法昔洛韦 Famciclovir 前体药物其抗病毒作用与阿昔洛韦相似 在治疗生殖器疱疹上优阿昔洛韦 法昔洛韦是阿昔洛韦的有效替代药物 40 西多洛韦 Cidofovir 开环核苷酸类似物 能抑制病毒DNA聚合酶 对人细胞病毒有很强的抑制作用 41 万乃洛韦 Valacyclovir 系阿昔洛韦的L 缬氨酸酯 是一种前体药物 能迅速地被代谢为具有抗疱疹病毒活性的阿昔洛韦及人体必需氨基酸L 缬氨酸 42 HIV蛋白酶抑制药 抑制HIV蛋白酶是治疗AIDS的另一类药物 有两种HIV蛋白产物是裂解成熟蛋白的前体 裂解过程受HIV蛋白酶催化 所释放出的蛋白对病毒的复制起决定性作用 这些蛋白包括蛋白酶本身及逆转