【毕业学位论文】（Word原稿）肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的Meta分析

兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 1 第一章 前 言 心力衰竭（ 由于 心脏结构或功能性失调使心室充盈及（或）射血能力受损 而引起 的 复杂的临床综合症 1心力衰竭是各种心血管疾病的最终表现之一， 也是 心血管疾病患者 主要的死亡原因。 随着人口老龄化和饮食结构的改变，冠心病、高血压及糖尿病等疾病的发病率不断上升，加之对危险因 素和早 期防治的控制不够重视，使得心力衰竭这一常见的心血管临床综合症的患 病率呈逐年上升趋势。现已成为全世界危害人类健康的严重的公共卫生问题之一。 有关数据显示，在欧洲，成年人中心力衰竭的患病率约为 1 2%， 70 岁以上心力衰竭的患者率升高到 10%以上 4。在美国 ,心力衰竭的患病率约为 在75 岁以上患病率则达 且男性高于女性 ， 心力衰竭的发病率从 1970 年的25 000 增长到了 1990 年的 400 000 每年 5， 数据表明， 2000 年美国的心力衰竭患者达 550 000 人 。在我国，心力衰竭的总患病率为 但 存在地域差异性，北方地区心力衰竭 患病率为 南方地区为 北方高于南方。据统计，在 35 74 岁的成年人中约有 400 万心力衰竭患者 ， 其中女性为 男性为 女性略高于男性 。 在我国随着疾病谱的变化，在 1980到 2000 年间，居各种心力衰竭病因之首的风湿性心脏病患病率从 而高血压则由 升到 6。这也是我国心力衰竭患病率女性高于男性的重要原因之一 ，同时也是我国心力衰竭患病率增高的原因之一 。在西方发达国家，冠心病是心力衰竭的最常见原因，约占总发病例数的 70%3。据世界卫生组织（ 计， 2012 年全世界约有 1750 万人死于各种心脏病，占全部死亡人数的 30% ，在因心脏疾病死亡中心力衰竭的年死亡人数约为 287 000人。随着医疗条件的改善，临床医学也涌现了越来越多的方法使得心力衰竭造成的死亡和住院率 在美国 呈逐年下降趋势（图 但全世界每年直接用于治疗心力衰竭的费用高达 600 亿美元，包括 1200 1500 万人次的门诊就诊，6500 万个住院日的花费 7。 心力衰竭 治疗 的 目的是较少死亡的危险、延缓疾病的进展及 改善症状 提高患者的生活质量 3。当前对于心力衰竭的治疗主要包括：一般治疗；药物治疗； 非药物治疗（ 心脏再同步化治疗 ， 埋藏式心律转复除颤器 和心脏移植 ）。在这里特别指出的是，循证医学的发展，使得 肾上腺素受体阻滞剂这一具有很强负性肌力药物，应用于临床病并取得了很好的临床效果，很大程度上降低了心力衰兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 2 竭的发病率和死亡率。 图 美国因心力衰竭的死亡变化趋势（ 1970 2008）资料 来源： .1 of to 1970 2008) 美国心力衰竭住院率变化趋势（ 1971 2009）资料来源： 1971管如此， 但临床上可供 选择的 肾上腺素受体阻滞剂种类繁多，本 文旨在运用 法，收集现有的 以客观评价第三代 肾上腺素受体阻滞剂卡维地洛与第二代 选择性 肾上腺素受体阻滞剂 治疗心力衰竭 的临床效果。 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 3 第二章 材料与方法 1 技术路线图和流程图 术路线图（图 确定研究内容 进行预检索 基线调查确定具体的评价方案及疗效指标 文献检索 计算机检索 of 工检索相关核心杂志 追查参考文献、灰色文献及会议文献 确定纳入、排除标准 查找全文并再次核定纳入研究 评价研究质量、提取资料 统计学分析、数据合并 评价发表偏倚 漏斗图 存在统计学异质性 随 机效应模 型 敏 感 性分析 无统计学异质性 固 定 效 应 模 型 评价和分析结果 有效性评价 结论 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 4 图 术路线图 效性评价流程图（图 依照纳入与排除标准确定最后纳入 的 研究 结局测量指标 终点指标 替代指标 心源性死亡 心力衰竭恶化发生率 左室射血分数 六分钟步行试验 合并分析 排除低质量研究做敏感性分析 异质性检验 同质性 异质性 固定效应模型 随机效应模型 敏感性分析 结合临床对结果做出解释 应用 行证据等级评价 得出结论 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 5 图 效性评价流程图 of 2 纳入与排除标准 入标准 究类型：随机对照试验（ /或半 随机对照试验（ ,无论是否采用盲法； 究对象： 1950 2013年 2月公开发表的有关 肾上腺素受体阻治疗心力衰竭的 心 力衰竭入选者诊断符合相关指南 1 预措施：卡维地洛 托洛尔；卡维地洛 索洛尔；卡维地洛 他洛尔；卡维地洛 必洛尔。 察指标： 终点指标： 心源性死亡率； 心力衰竭恶化 发生率 替代指标： 左室射血分数； 六分钟试验 除标准 排除标 准 ： 在三个月内因急性心肌梗死行冠状动脉介入手术（ 冠状动脉成形术（ 不稳定型心绞痛 ； 心房心室传导异常（度除外）； 对血管紧张素转化酶抑制剂（ 血管紧张素受体拮抗剂 （ I 不能耐受的患者 ; 心脏移植术后； 静息心率小 于 60次 /分；心脏起搏器及埋藏式心脏自动转服除颤器（ 3 文献来源于检索 献来源 据库（表 学相关学术网站 临床试验注册网站 （ 1966 思唯尔（ 1974 013年第 2期 of 姆森科技集团公司（ 1950 手工检索、其它检索及全文获取途径 手工检索 1994 2013年心血管专业相关的核心期刊中华心血管医学杂志、中国心血管杂志、中国心律失常杂志、中国分子心脏病学杂志、心脏杂志、临床心血管杂志、心血管康复医学杂志及心血管医学进展。 应用 该 领域的专家 联系 以获取未检索的信息；筛查已纳入文献的参考文献。 主要通过 D 文 。少数网上无电子版全文则通过兰州大学图书馆馆际互借、医学网络平台（医脉通、丁香园及小木虫科技平台等）或与作者联系获取。文献中提及的未发表的文献的信息与作者联系、联系相关的药厂。 索词（表 表 索词表 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 7 of 文 由词 (卡维地洛 托乐尔 “比索洛尔 “ 倍他洛尔 必洛尔 力衰竭 “ “ “随机对照试验 “系统评价 /析 “ “ 索策略 数据库随机对照试验的检索策略遵循 8。采用主题词与自由词【 相结合组合方式，所有检索均由两名评审员（钱盾，庞军）背靠背多次预检索后由第三方确定（田金徽）。 eb of 4. 文献筛选 两名 训练合格 的评价员钱盾、庞军按照预先设计的资料提取表提取相关资料（附录一 ）。由第三方（田金徽）盲审，遇见意见不一致由三方共同讨论决定，对资料不完整的研究尽量与原作者联系给予补充。 献筛选 通过文献管理软件 阅读文献题目和摘要，剔除一稿多投的同一研究，对可能符合纳入标准的文献查阅全文，再兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 8 次确定是否符合纳入标准。对于排除的文献列出具体理由。文献具体筛选过程图（图 图 献具体筛选过程图 of 献方法学质量评价 对最后符合纳入标准的研究方法学质量评价 由 两名训 练合格的评价员（钱盾，庞军）独立“背靠背”完成，由第三方汇总 ，意见不统一则由小组讨论决定。按照 9评价 个问题进行方法学质量评价（表 。依照上述评价标准，纳入研究分为： 1表明该研究存在相应偏倚的可能性较高； 4表明存在相应偏倚的可能性较低。 表 分标准 价标准 得分 1 随机分组序列的产生方法 当：通过计算机 , 随机数 字 表等方法产生 序列号 2分 清楚：试验仅提到随机分配，未详细描述产生随机序列的方法 1分 恰当：半随 机或随意分配试验，如采用交替分配病例的方法， 如入院顺序、出生日期单双数 0分 2 盲法 检索文献 阅读题目 排除明显不符合纳入标准的文献 阅读摘要 排除同一研究重复发表 阅读全文 再次排除不符合纳入标准的 文献 资料不全和（或）不肯定与作者联系 再次确定纳入的文献 排除 纳入 最终纳入 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 9 当：描述了实施盲法（三盲：受试者、观察者和资料分析者或报告者，双盲 ：以上三者中的任何一个 ）的具体方法并认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂等 2分 清楚：试验仅提及采用盲法， 但未描述具体方法 1分 恰当：未采用或提及采用双盲，但方法不恰当，如比较片剂与注射剂而未提及使用双伪法 0分 3 随机化 分配 隐藏 当：任何即将被分配的序列无法预见，如中心或药房控制分配方案、 或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、 密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分 配序列的方法 2分 清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案 1分 恰当：未采用分配隐藏或交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施 0分 4 退出与失访 退出与失访的病例数和退出的理由进行了详细的描述 1分 描述退出与失访 0分 料提取 两名评价员提取如下资料： 纳入研究的一般情况：编号、研 究地点、文献题目、作者及联系方式、参加试验的中心数、试验是否受资和参加研究的病例数。 受试者的一般资料：国籍、种族、平均年龄、年龄范围和性别比例。 纳入研究的方法学质量评价：随机方法、分配隐藏、盲法、失访和（或）退出。 干预措施：卡维地洛 托洛尔；卡维地洛 替洛尔；卡维地洛 他洛尔；卡维地洛 必洛尔。 测量指标： 心源性死亡率 ； 心力衰竭恶化 发生率 ； 左室射血分数；六分钟试验 。 据质量及推荐等级 基于系统评价的 结果，应用 荐分级方法评 价证据质量及推荐等级。证据质量分级如下：高质量（ A） :非常确信真实的效应值接近效应估计值；中等质量（ B）：对效应估计值有中等程度的信心：真实值有可能接近估计值，但仍存在二者不大相同的可能性；低质量（ C）：对效应估计值的确信兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 10 程度有限：真实值可能与估计值不大相同；极低质量（ D）对效应估计值几乎没有信心：真实值很可能与估计值大不相同。降低结局指标的五个因素：研究的局限性；研究结果的不一致性； 间接证据；结果不精确；发表偏倚。同样证据升级的因素：效应值很大；存在剂量 可能存在的混在因 素会降低试验组的疗效。推荐等级分为“强推荐（ 1）”及“弱推荐（ 2）”：强推荐表明评价者确信干预措施利大于弊或弊大于利，弱推荐表明利弊不确定或无论证据质量高低均显示利弊相当。 5 统计分析 应用 各个结局指标 进行定量合并 分析 。计量资料采用加权均数差（ 计数资料采用优势比（ 各效应量均以 95%可信区间（ 示。通 过 验分析同类研究间统计学异质性，设定显著性水平为 P=即 P 时采用 行量化分析，设定显著性水平为 50%，即 0%时，研究之间存在较大的异质性。当二者发生矛盾以 P 0%，认为各研究间存在较大的统计学异质性。对各研究间具有同质性或可接受的异质性时（ P 50%或 P 0%），采用固定效应模式。对各研究间存在较大的异质性时（ P 50%或 P 50%）， 采用随机效应模型。对纳入研究进行临床异质性分析，按照临床同质性进行亚组分析。同时通过模型互换，探索异质性来源等方法进行敏感性分析。应用漏斗图（ 判断是否存在潜在的发表偏倚，同时应用 量 等级。 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 11 第三章 结 果 1 检索结果 初检相关文献 1266篇。经文献管理软件去重后 为 651篇，在阅读文献题目及摘要，排除总数 619篇，其中基础研究 410、综述 126篇 、 非 对照组为安慰剂 28篇。剩余 32篇阅读全文排除 17篇，其中同一研究重复发表为 9篇，缺乏观察的指标 4篇 ，研究设计 4篇 ，最终符合纳入标准为 15篇 （图 。 图 献筛选流程图 of 纳入文献的基本情况 本研究共纳入 15个临床试验，共计 5131名受试者。为检索到相关的灰色和未发表文献。纳入文献的基本特征（表 初 检出相关文献 1266 篇，其中 72 篇、 07 篇、 of 31 篇、 56 篇 （） 去重后获得 651 篇 初筛得到的文献 32 篇 阅读全文入选文献 15 篇 通过临床试验注册网站检索文献 26 篇 基础研究 410 篇、综述 126 篇、对照组为安慰剂 28 篇、非 同一研究重复发表为 9 篇，缺乏观察的指标 4 篇，研究设计计划 4 篇 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 12 结局指标后房颤的发生率；心脏彩超；失访原因心功能改变；运动能力改变；退出与失访；不良反应心功能变化；运动能力变化；不良反应死亡率运动能力改变；心功能改变；血流 动力学改变；血压与仙侣变化；退出与失访；不良反应随访时间）1112047516868120012171723总人数功能级，左心室射血分数小于40%；心功能级，左心室射血分数小于40%；心功能级左心室 射血分数小于35%心功能级，左心 室射血分数小于35%左心室射血分数小于45% 基础治疗南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗干预方式维地洛25索洛尔10mg 维地洛25必洛尔5mg 维地洛25托洛尔50维地洛25托洛尔50维地洛25托洛尔50究地点大利意大利意大利多中心中国研究011011007 研究的一般特征 州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 13 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 14 结局指标功能变化；左心室射血分数变化；心 率；生活质量评价；退出与失访；受试者的耐受情况；不良反应血流动力学参数；六分钟步行试验；生 活质量评价；在住院率；退出与失访，不良反应血浆神经激素和细胞因子水平；心功能 改变；血流动力学改变；退出与失访心功能变化；运动能力变化；血浆抗氧化水平测定；退出与失访血流动力参数改变；心电图个参数变化；心功能变化随访时间）671621719241926201922总人数龄大于65岁，心功能大于左心室射血分数小于45% 1875岁患病至少3个月心功能级，左心室射血分数小于35% 左心室射血分数小于40%；级心功能级左心室射血分数小于35% 心功能级，左心室射血分数小于40%；基础治疗南推荐标 准的治疗指南推荐标 准的治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的标准治疗干预方式维地洛25索洛尔10他洛尔20mg 托洛尔50维地洛25托洛尔50维地洛25必洛尔5mg 究地点中心多中心日本美国意大利研究006005006 研究的一般特征 州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 15 结局指标普勒超声心动图；血浆出与失访血清学抗氧化各种参数；退出与失访心电图各种参数变化; 心脏超声；退出与失访；不良反应血流动力参数；交感神经活性；退出与失访血流动力学参数；血液中各种酶学指标；退出与失访随访时间）7117 104029人数了接受治疗外的标准治疗，心力衰竭时间大于6个月，窦性节律标准药物治疗超过1个月，力衰竭病史最少6个月并且左心室射血分小于40% 基础治疗南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗指南推荐的 标准治疗干预方式维地洛25托洛尔100mg 维地洛25托洛尔50维地洛25索洛尔10托洛尔50维地洛25托洛尔50究点耳其中国土耳其加拿大意大利研究0 001 009 001研究的一般特征 州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 16 3 纳入研究的方法学质量评价（表 表 入研究的方法学质量评价 究 机序列 of 配隐藏 法 出与失访 or 分 007 A 001 A 009 A 001 A 005 A 011 006 005 A 999 A 006 A 011( 011( 000 007 A 999 A to 机方法 15个研究都说明是随机分配， 1210研究仅提及使用随机方法，但对具体使用的随机序列的产生办法未予详细描述； 222, 23个研究为多中心，使用计算机产生随机序列； 118个研究使用数字表法产生随机序列。 配隐藏 111019研究未提及采用分配隐藏； 222, 23个研究为多中心，由中心控制分配方案； 218, 24个研究为药房控制分配。 法 101116, 18, 19, 21研究采用双盲（受试者和实施者）； 314, 15, 17个研究为公开标签的试验， 110个研究为采用单盲； 411, 19, 22, 23个研究采用双伪法。 出与失访 15个研究均详细描述了退出与失访的原因。 兰州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 17 4 统计学分析结果 心室射血分数 ：有 11个研究报道了治疗前后左心室射血分数的改变（ N=915, 710, 11, 1419, 21个研究与美托洛尔、 217, 24个研究与奈必洛尔、 112个研究与比索洛尔、 123个研究与倍他洛尔），各个研究间存在明显的统计学异质性（ P=2=25%），故采用固定 效应模型。结果显示：卡维地洛和总的选择性 受体阻滞剂在改变左心室射血分数方面无差异性（ 95% p=在亚组分析中，卡维地洛与美托洛 尔在改变左心室射血分数具有相同的效果（ 95% p=与 奈必洛尔亦具有相同的效果（ 95% p= St ud y gr ou 2 00 7Ar um an 2 00 10 09qu eg r an a 20 05a 20 062 00 59 99Lo m ba r 2 00 6M ar 0 11M et r a 20 00de r 9 99T o t a l ( 9 5 % C I)He te r og en y: Ch i = 1 3. 33 , d f = 1 0 ( P = 0 ) ; I = 2 5%Te st fo r o e Z = 1 ( P = 0 )M ea 3810 . 8963. 289. 19. 599. 3101. 3To t 593. 187. 4544. 097. o t 6 . 3% 0 0 I V, F i x e d , 9 5 % C 10 - 4. 53 , 4. 73 3. 10 0. 60 , 5. 60 - 3. 00 - 6. 82 , 0. 82 - 1. 10 - 3. 59 , 1. 39 - 0. 90 - 7. 35 , 5. 55 0. 20 - 4. 38 , 4. 78 1. 00 - 3. 10 , 5. 10 0. 00 - 4. 46 , 4. 46 0. 29 - 0. 05 , 0. 63 3. 60 0. 33 , 6. 87 0. 00 - 1. 24 , 1. 24 0 - 0 , 0 C a rv e d i l o l H S B B M e a n D i f f e r e n c e M e a n D i f f e re n c , F i xe d , 95 % 0 - 10 0 10 20F av ou r s Ca r ve di l Fa vo ur s B 图 维地洛与选择性 受体阻滞剂改变左心室射血分数方面的 t ud y gr ou n 2 0 0 7Ar u m a n a ya g a m 2 0 0 1C in q u e g r a n a 2 0 0 5Ko h n o 2 0 0 5Ku 1 9 9 9M et r a 20 00de r 9 99T o t a l ( 9 5 % C I)He te r og en y: Ch i = 1 0. 68 , d f = 6 ( P = 0 ) ; I = 4 4%Te st fo r o e Z = 1 ( P = 0 )M ea 6610 . 89 63 . 29 . 199 . 310 . o t ea 53 47 9938 o t i gh . 7%53 . 8% V, Fi xe d, 95 % 1 0 - 4 , 5 3 0 , 5 - 1 - 3 , 1 0 - 4 , 4 - 1 - 5 , 2 . 00 - 1. 24 , 1 x p er i me n t o n t r o l M ea n D if f er en ea n Di f f er en , F i x e d , 9 5 % C 0 0 - 5 0 0 50 100Fa s er im en ta l Fa s tr 维地洛与 美托洛尔 改变左心室射血分数方面的 州大学硕士学位论文 肾上腺受体阻滞剂治疗心力衰竭效果的 析 18 St u d y o r Su b g ro u pL o m b a r d o 2 0 0 6M a r a 0 1 1T o t a l ( 9 5 % C I)H e te r o g e n e it y: C h i = 0 , d f = 1 ( P = 0 ) ; I = 0 %T e st fo r o ve r a ll e ff e Z = 0 ( P = 0 )M e a e a 0 e i g h V , F i x e d , 9 5 % C 43, - 0 . 0 9 - 0 . 4 3 , 0 . 2 5 E x p e r i m e n t a l C o n t ro l M e a n D i f f e re n c e M e a n D if f e re n c , F i x e d , 9 5 % C 50 0 50 100F a v o u r s e x p e r im e n t a l F a v o u r s c o n t r o l 图 维地洛与 奈必洛尔 改变左心室射血分数方面的 分钟步行试验 ： 7个研究报道了治疗前后六分钟步行试验的变化（ N=718，411, 15, 16, 21个研究与美托洛尔； 217, 23, 24个研究与奈必洛尔； 123个研究与倍他洛尔），各个研究间具有明显的统计学同质性（ P=%） , 故采用固定效应模式。结果显示：卡维地洛和总的选择性 受体阻滞剂在六分钟试验方面无差异性（ 95% p=在亚组分析中，卡维地洛与美托洛尔相比具有相同的效果（ 95% p=,与萘必洛尔相比较亦具有相同的效果（ 95% P= St ud y gr ou u m a n a ya g a m 2 0 0 1F ig u 2 0 0 6Ku 1 9 9 9L o m b a r d o 2 0 0 6M a r a 0 1 1M et r a 20 00de r 9 99T o t a l ( 9 5 % C I)He te r og en y: Ch i = 4 , d f = 6 ( P = 0 ) ; I = 0 %Te st fo r o e Z = 0 ( P = 0 )M ea 0 . 9T o t ea 0 . 3T o t i gh 0 . 0 %1. 9%3. 9% V, Fi xe d, 95 % 0 0 - 5 0 . 8 6 , 5 2 . 8 6 2 . 0 0 - 5 1 . 4 3 , 5 5 . 4 3 , 147 . 0 0 - 4 3 . 8 2 , 4 7 . 8 2 13 . 00 - 54 . 86 , 28 . 86 - 2 7 . 0 0 - 5 6 . 5 7 , 2 . 5 7 a r ve d i l o l M ea n Di f f er en ea n D if f er en , F i xe d , 95 % 0 0 - 10 0 0 100 200Fa vo ur s Ca r ve Fa vo ur s 受体阻滞剂在六分钟试验方面的 6t u d y o r Su b g ro u u m a n a ya g a m 2 0 0 1Ku 1 9 9 9M e tr a 2 0 0 0Sa n d e r so n 1 9 9 9To t ( 95 % He te r og en y: Ch i = 0 , d f = 3 ( P = 0 ) ; I = 0 %T e st fo r o