【毕业学位论文】（Word原稿）降糖药物与2型糖尿病低血糖的相关性

兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 1 前言 过去几十年，世界糖尿病（ 者数量飞速增长， 由于社 会经济发展、生活水平 提高、 生活方式 改变 及人口老龄化 加剧， 预计将来还会增加。 根据国际糖尿病联盟 (计 发布了全球最新 糖尿病流行病学数据显示， 2011 年全世界糖尿病患者已达 ，较 2010 年的 增加近 30%。 糖尿 病不仅 是发达国家 ，也是发展中国家 导致死亡最主要的疾病 之一 。 目前，亚洲已 成 糖尿病 最多的地区。 全球糖尿病增长 速度 最快的 国家 中， 包括 中国 和 印度等发展中国家。中国糖尿病 患病率 正 逐渐增高 。 目前已成为世界上患 糖尿 病人数最多的国家 ，糖尿病患者人数占全球糖尿病患者总数的 1/3。 在 2011 年中华医学会内分泌学分会 上 ，官方公布 中国糖尿病最新流行病学数据与 2010 年正式发表于新英格兰医学上 来自中华医学会糖尿病学分会 （ 的流行病学数据呈现 惊人的相似。 相似的重点 是， 我国 20 岁以上 糖尿病 患者 的 患病率 达 10%左右 ， 糖尿病 前 期的 患者 接近 值得注意 ， 我国 糖尿病患者 未能 及 早 进行有效 诊 疗 。 糖尿病是一 种 以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、 血糖 水平增高为 主要 特 点 的内分泌代谢 性 疾病。 糖尿病中最 为 常见的 是 2 型糖尿病 ( 大 约为 95%。本病多见于中 、 老年人 。其 患病率随年龄增长， 从 45岁 开始 到 60岁 为高发年龄段 。 2型糖尿病是一种 非常具有 异质性的代谢性疾病，其特点是胰岛素抵抗伴随相对胰岛素分泌不足，或胰岛素分泌缺陷 ， 伴有或不伴有胰岛素 抵抗 。这也是 2 型糖尿病 发病 和病情进展 的主要病理 生理 基础 ， 随着疾病 的 进展和胰岛 细胞 功能 衰竭， 胰岛细胞功能缺陷 导致 胰岛素分泌不足的 作用 更加 明显。传统观念认为胰岛素抵抗是 2 型糖尿病发 病的主要原因 ，机体代偿性 高胰岛素血症是导致肥胖和一系列代谢异常的重要机制。 然 而在 2011年第 71 届美国糖尿病协会（ 会上， . 授 认为 高胰岛素血症 或许 是 导致 胰岛素 抵抗 、 糖尿病的原因。他认为胰岛细胞在 一定 作用下过度 分泌胰岛素， 产生 高胰岛素血症， 从而引起 胰岛素抵抗，最后 二者 共同 作用导致 肥胖和糖尿病 发生 。 2 型糖尿病的病因及其发病机制复杂，除了少 数特殊类型的糖尿病 （ 如 f 青年发病的成人型糖尿病 ） 以外，大部分 2 型糖尿病的病因及其发病机制 至今 仍未 完全阐述明白。 兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 2 糖尿病 慢性 并发症 不仅 严重威胁患者 生命健康及 影响患者 生活质量 ， 也 导致医疗费用急剧增长 ， 同时 给患者 的 家庭 、 社会造成沉重 的 经济负担。 我国 2型糖尿病患者 中还有 约 30%的人群没有进行糖尿病的 药物 治疗 。即 使 是已经进行糖尿病 治疗的 患者 ， 其血糖 控制结果显示不容乐观 。 其中 单纯 接受 口服降糖药物治 疗的患者 糖化血红蛋白 （ 是 而接受口服降糖药和胰岛素联合治疗 的 患者 糖化血红蛋白为 长期 高血糖水平 会 导 致各种大血管、微血管等慢性并发症的发生， 影响患者 的 生活 及其 预后。 英国前瞻性糖尿病研究 (研究结果提示 ， 在新诊断的糖尿病患者中，降低血糖，将血糖尽可能地维持于接近正常的范围，可以明显减少严重微血管并发症的发生和发展。英国前瞻性糖尿病研究 和 糖尿病控制及并发症临床研究（ 的 延后研究结果 也 显示 ， 早期血糖 的 干预治疗大血管病变后期获益 ，因此控制血糖是糖尿病治疗的基本内容 。 早期干预、早期达标已成为当今学术界的共识。所以， 积极和严格的控制血糖，使得糖化血红蛋白达标率提高势在必然。 糖化血红蛋白作为反映平均血糖和评价血糖控制的金标准被广泛应用，流行病学和 循 证医学 的 证据表明 ， 糖化血红蛋白能稳定和可靠的反映糖尿病患者的预后。 2010 年美国糖尿病协会已经把糖化血红蛋白为糖尿病的首要诊断标准。 过于 积极严格的控制血糖，也会导致糖尿病低血糖的发生。 多个大型 临床 研究 示 ，糖化血红蛋白降 到 7%左右， 糖尿病的微血管并发症 会 明显降低，糖化血红蛋白进一步降低 ， 可能对微血管病变有益处，但 低血糖的风险 相应 增加。 糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，控制高血糖是糖尿病治疗的一个重要方面，低血糖可能是糖尿病人所遭受的最常见的急性 并发症之一。低血糖症 是 一 种 由多种 原 因 导致 血 糖 过低 为特 点 的综合征 ， 一般以 低于 L 作为低血糖症的标准，临床症状主要为交感神经兴奋和脑神经细胞缺糖受 损为主要症状，但 部分 糖尿病患者可以耐受很 低的血糖而无 任何 临床症状 。 对于非糖尿病 患者 ， 必须 是 血糖 才 可以诊断 低血糖症 ，而接受 降糖 药物治疗的糖尿病患者只要血糖水平 就属于低血糖范畴。 低血糖分为 3类：（ ， 常 伴 有意识障碍，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失； 糖 ，且有低血糖 症状； ，血糖，但 是无 低 血糖 症状， 而且 ， 多数糖 尿病 患者出现低血糖 的临床症状 ， 却 没有 及时检 测血糖，称为 症状性低血糖。 糖尿病低血糖症的发病率 随着兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 3 糖尿病发病率的增加逐年增加。 糖尿病患者 ，长期可能 有自主神经功能 障碍 ，这将 影响机体对 于 低血糖的反馈调节能力， 同时 增加发生严重低血糖的风险。同时，低血糖 可能诱发或加重患者的自主神经功能障碍，形成恶性循环。 低血糖的危害 远远超过高血糖 所造成的损害 ，其可 大大 增加心、脑血管意外的危险性。一次严重的低血糖事件由此诱发的心 、脑 血管事件可能会抵消 糖尿病患者一生 将 血糖 维持 在正常 水平 范围 所带来的益处。 美国食品药品监督管理局报告显示 ， 近 年来低血糖成为不良事件发生率较高的事件之一 1。德国对 1997 2000 年和 2007 2010 年的人口基础纵向研究结果 示， 严重的低血糖事件明显增加 2。同时 还 有研究表明出现严重低血糖事件的患者死亡率正逐渐上升 3， 可能与急、慢性低血糖事件的发生增加心 、 脑血管疾病密切相关 4。低血糖可 引起氧化应激、心律失常， 严重时 导致 体内 一些儿茶酚胺、血管加压素等收缩血管的物质释放增加，使红细胞比容 、 血液粘稠度增加，血小板聚集作用加强， 并 损伤大血管及微循环，引起脑缺血性损伤，甚至诱发心肌梗死、心力衰竭及心源性猝死。 一旦发生严重的低血糖症 ，若不及时处理，将会造成不可逆性的脑损伤，甚至死亡。 如 果 发生 于 存在多个器官功能减退的老年糖尿病患者，更 容易产生严重 的 后果。有研究表明 5， 65 岁合并有心 、 肾功能不 全的患者，低血糖 发病率达 20。所以糖尿病的治疗不仅要改善血糖 控制，同时也要降低低血糖发生率。 老年糖尿病患者低血糖 比例高，加强对 低血糖预防和治疗的健康教育，对预防低血糖的发生、减轻低血糖的危害有重要意义。 虽然低血糖症是积极 接受降糖 药物治疗的糖尿病 患者 最常见的并发症，然而对 其 发生低血糖 的危险因素尚不十分清楚。对 于 低血糖的易发 、诱发 因素 ，尤其是降糖药物方面 ， 更 是目前研究的重点。本文就我院住院的 2型糖尿病 患者出现 药物性 低血糖 的相关 降糖药物 的 使用情况 进行调查、分析，希望在临床工作中有一定 的 指导作用 。 同时 在 临床上尽量 减少 低血糖的发生 ，以及能够早期诊断 、早期发现 ， 并 达到 早期治疗 的 目的 。兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 4 对象 与方法 2011 年 3 月至 2012 年 8 月 ，于甘肃省兰州市 兰州大学 第二 医院 尿病科 收住的 2 型糖尿病 患者共 900 例。因低血糖入院或入院时存在低血糖者共216 例，其中降糖药物 因素 导致低血糖发生者 150 例 。 150 例 2 型糖尿病 药物性低血糖患者被纳入研究 范围 。 入标 准 （ 1） 确诊为 2型糖尿病的患者，诊断标准按照 1999年 世界卫生组织（ 推荐的糖尿病诊断 6， 其诊断标准： (1)有 典型糖尿病症状并且餐后任意时刻血糖水平 ； (2)空腹血糖水平（ ； (3)餐后 2 小时血糖水平（ 2 2 口服葡萄糖耐量试验（ 血糖水平 ； （ 2） 年龄、性别不限； （ 3） 低血糖诊断标准包括 3 种情况： 1. 根据 2005 年 美国糖尿病协会 低血糖工作组 的定义， 糖尿病 患者血糖 L， 即 诊断为 低血糖； 血糖正常而出现低血糖的临床表现； 括存在低血糖反应而因知识不足不了解低血糖疏忽者和经连续动态血糖监测存在血糖 而无任何低血糖临床表现 的无症状性低血糖 者。 除标准 （ 1） 1 型糖尿病 ( 者； （ 2） 妊娠糖尿病妇女及其他特殊类型糖尿病患者； （ 3） 严重感染 的患者； （ 4） 心 、 肺功能不全 的患者； （ 5） 恶性肿瘤等严重的慢性疾病 患者； （ 6） 存在 精 神性疾病 的 患者。 兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 5 2 方法 究内容 通过对 就诊的 2 型糖尿病 患者进行降糖药物方案：降糖药物单 药使用 或联合治疗方案； 治疗中 是否使用中药治疗；降糖药物治疗后 发生 低血糖的情况等具体 内容的问诊，并通过 血糖水平 的 检测及连续的动态血糖水平监测等方法，观察记录 所有 患者性别、 年龄、低血糖发生期间接受何种降糖方案 治疗 及降糖药物联合使用情况 。 将 2 型糖尿病 药 物 性低血糖 的 患者按年龄分为中青年组（ 60 岁）、老年组（ 60 岁）两组，将其设为因变量（ y=0,1），以所选择的相关研究因素为自变量，分类变量赋值为 0 和 1，数值变量 转换成等级变量，按表 1 规格量化，具体赋值见表 1。 表 1 主要研究因素及赋值方法 自变量 赋值方法 年龄（岁） 60=0； 60=1 单用胰岛素 是 =0，否 =1 单用磺脲类药物 是 =0，否 =1 单用中药类药物 是 =0，否 =1 用药种类（种） 1 种 =0； 2 种 =1； 3种 =2 计学分析方法 采用 件对数据进行分析，所有计量资料用 x s 表示，单因素分析采用 验，多因 素分析采用 归分析； P 差异 ， 有统计学意义。兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 6 结果 用情况 2011 年 3 月至 2012 年 8 月 间 收住院 的 2 型糖尿病患者共 900 例 ， 2 型糖尿病 患者 在 治疗 的 过程 中低血糖发生 者共 216 例，低血糖发生 率约 24%， 其中药物相关性低血糖者 150 例， 药物性 低血糖发生率为 17%，药物性低血糖占低血糖 发生 的 69%。 通过对 2 型糖尿病患者发生低血糖时使用降糖药物的 具体 情况进行问诊，单用药物发生低血糖 者共有 45 例（ 30%），降糖药物 见于胰岛素、磺脲类及中药类药物 的 单独使用，发生 低血糖 的 情况依次为：胰岛素共 16 例，中青年组11 例，老年组 5 例；磺脲类共 16 例，中青年组 8 例，老年组 8 例；中药类共13 例，中青年组 7 例，老年组 6 例。 降糖药物联合用药 时 发生低血糖常见为 2 种、 3 种和 4 种降糖药 的 联合使用， 2 联用药共 60 例 （ 40%） ，中青年组 18 例，老年组 42 例； 3 联用药共 43例 （ 29%） ，中青年组 11 例，老年组 32 例； 4 联用药共 2 例 （ 1%） ，中青年组和老年组各 1 例。 2 型糖尿病患者发生低血糖的降糖药物联合使用， 其中 2 联用药时，预混胰岛素 +二甲双胍导致低血糖共 17 例，中青年组 4 例，老年组 13 例； 预混胰岛素 +噻唑烷二酮类有 8 例，中青年组 3 例，老年组 5 例；预混胰岛素 +阿卡波糖有 11 例，中青年组 4 例，老年组 7 例；磺脲类药物 +二甲双胍共 7 例，中青年组 2 例，老年组 5 例；磺脲类药物 +噻唑烷二酮类药物有 2 例，中青年组和老年组各 1 例；磺脲类药物 +中药类药物共 3 例，中青年组 1 例，老年组 2 例；中药类药物 +二甲双胍有 7 例，中青年组 2 例，老年组 5 例；中药类 +格列奈类药物共 3 例，中青年组 1 例，老年组 2 例；预混胰岛素 +甘精胰岛素共 2 例，均为老年组。 3 联用药时，胰岛素 +二甲双胍 +磺脲类药物共 10 例，中青年组 3例，老年组 7 例； 胰 岛素 +二甲双胍 +阿卡波糖 共 11 例，中青年组 2 例，老年组 9 例； 胰岛素 +二甲双胍 +中药 类药物共 7 例，中青年组 1 例，老年组 6 例；磺脲类 +二甲双胍 +中药 药物共 9 例，中青年组 1 例，老年组 8 例； 磺脲类 +二甲双胍 +格列奈类 药物共 4 例，中青年组和老年组各 2 例； 磺脲类 +二甲双胍 +噻唑烷二酮类 药物联用发生低血糖仅老年组 1 例； 二甲双胍 +格列奈类 +噻唑烷二酮类 药物联用仅中青年组 1 例。 4 联用药时， 胰岛素 +二甲双胍 +格列奈类 +兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 7 阿卡波糖 联合发生低血糖仅中青年组 1 例； 胰岛素 +二甲双胍 +磺脲类 +中药 类药物联合仅老年组 1 例。 具体问诊内容 ，详 见 表 2。 表 2 降糖药物导致低血糖的情况 用药 药物 中青年组 老年组 合计 单用 胰岛素 11 5 16 磺脲类 8 8 16 中药类 7 6 13 2 联 预混胰岛素 +二甲双胍 4 13 17 预混胰岛素 +噻唑烷二酮类 3 5 8 预混胰岛素 +阿卡波糖 4 7 11 磺脲类 +二甲双胍 2 5 7 磺脲类 +噻唑烷二酮类 1 1 2 磺脲类 +中药 1 2 3 中药 +二甲双胍 2 5 7 中药 +格列奈类 1 2 3 预混胰岛素 +甘精胰岛素 0 2 2 3 联 胰岛素 +磺脲类 +二甲双胍 3 7 10 胰岛素 +二甲双胍 +阿卡波糖 2 9 11 胰岛素 +二甲双胍 +中药 1 6 7 磺脲类 +二甲双胍 +中药 1 8 9 磺脲类 +二甲双胍 +格列奈类 2 2 4 磺脲类 +二甲双胍 +噻唑烷二酮类 0 1 1 二甲双胍 +格列奈类 +噻唑烷二酮类 1 0 1 4 联 胰岛素 +二甲双胍 +格列奈类 +阿卡波糖 1 0 1 胰岛素 +二甲双胍 +磺脲类 +中药 0 1 1 兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 8 单因素分析采用 验 ， 通过 计算 单用胰岛素、单用磺脲类、单用中药类及联合用药种类等 各研究因素 P 值。降糖药物与低血糖事件的分析结果见表 3。单因素分析的结果显示 ， 单用胰岛素和降糖药物联合用药种类 2 项研究因素在不同年龄组 2 型糖尿病 患者发生低血糖时存在差异，有统计学意义（ P 表 3 降糖药物与低血糖的单因素分析结果 影响因素 低血糖（ 例 ） 合计 P 中青年组 老年组 单用胰岛素 是 11 5 16 44 90 134 单用磺脲类 是 8 8 16 47 87 134 单用中药类 是 7 6 13 48 89 137 用药种类（种） 1 26 19 45 18 42 60 3 11 34 45 多因素分析采用 归分析，结果 显 示有 2 个因素是不同年龄组 2型糖尿病患 者发生药 物 性低血糖的危险因素，分别是单用胰岛素（ P=联合 用药种类（ P=有统计学意义。见表 4。 表 4 降糖药物 与低血糖的多因素分析结果 变量 B 标准误 由度 P 5%可信区间 下限 上限 单用胰岛素 用磺脲类 用中药类 药种类 兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 9 讨论 型糖尿病 低血糖 降糖药物 的 使用 引起 低血糖事件主要 见于 以下 5 类药物：胰岛素、磺脲类、中药类、格列奈类 、噻唑烷二酮类 。双胍类 和 葡萄糖苷酶抑制剂类 药物 单 独使 用 ， 一般不 会 出现 低血糖。 二肽基肽酶 制剂 、 胰高 血糖素 样肽 体激动剂等新型药物尚未普及。 胰岛素治疗是目前 1 型糖尿病 患者控制高血糖的唯一方法， 同时 病程较长的 2 型糖尿病患者 应用也很广泛 。低血糖是糖尿病患者 接受 胰岛素治疗最常见的副作用。越来越多低血糖 事件 的 发生， 可能与胰岛素的不规范使用密切相关7。李晓艳等 8对 40 例 2 型糖尿病 患者分别 给予 基础胰岛素与预混胰岛素治疗，观察结果 显 示 ， 基础胰岛素组低血糖发生率明显低于预混胰岛素组，且胰岛素用量少。王平等 9对使用甘精胰岛素联 合口服降糖药 与预混胰岛素 治疗 的 2 型糖尿病 患者进行 连续 动态血糖监测 示 ， 甘精胰岛素组低血糖 发生率低，并能 有效 控制血糖 ， 且血糖漂移程度低。可见 预混胰岛素 的使用相比 基础 胰岛素更 容易发生低血糖 。 10的 试验结果显示 ， 每日 3 次诺和锐治疗的 2 型糖尿病 患者出现低血糖有 11 人， 而 每 日 2 次诺和锐 30 治疗 组低血糖发生 有 7 人。 11认为每日 2 次诺和锐 30 治疗较每日 3 次赖脯胰岛素 治疗 发生夜间低血糖 频繁。同时 12进行为期 16 周的平行试验结果显示，诺和锐30 每日 3 次或每日 2 次 给药 的 治疗方案之间 低血糖发生率无显著差异。 值得注意 ，有研究表明 ， 甘精胰岛素使用 6 年 ， 可 大大 增加低血糖 发生 的 风 险 13。虽然 国外研究显示 ， 体重指数低、餐后血糖高的 2 型糖尿病 患者 可 选择接受 长效胰岛素 治疗 ， 而 对于年龄大、睡前血糖高的患者 来说，接受 预混胰岛素治疗更 合适 ，糖化血红蛋白达标率更高 14，但未对低血糖 发生率进行统计和比较。 严格 的 控制血糖才能使糖尿病患者的糖化血红蛋白达 到标准 ， 但 过于严格，低血糖发生的风险 也 相应增加。 苏格兰爱丁堡的 一项 回顾性研究调查显示 ， 开始接受 胰岛素治疗的 2 型糖尿病 患者 ，低血糖发生率 较前 增加， 出现了 严重的低血糖 反应 ， 并 伴有 意识丧失 15。在 2 型糖尿病患者中， 接受 胰岛素治疗 10年是 1 个 非常 重要 ，且 能 增加 出现严重 低血糖风险 的 预测因素。 有研究 发现，接受胰岛素治疗的患者 中， 在 1 年内 约 9的病人出现了 严重的低血糖 事件 。接受 胰岛素 治疗 的患者 进行 自我监测 血糖发现，其 发生严重低血糖 事件的比例极 高， 尤其是 胰岛素 使用 5 年 者 ， 出现 严重低血糖 反应占 25 左右 。 同时接兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 10 受 胰岛素强化治疗的糖尿病患者低血糖发生率明显增高，为了减少低血糖 发生，应 选择合适的强化治疗方案。梁崇上等 16对 96 例糖化血红蛋白 2 型糖尿病 患者分别予以胰岛素泵连续皮下注射 短效胰岛素 和多次皮下注射短效胰岛素治疗，结果 示 胰岛素泵组 低血糖发生率 低 ， 且 胰岛素用量少， 且 能 改善胰岛 细胞功能。胰岛素治疗的患者易出现夜间低血糖，尤其是老年糖尿病患者。 17对使用诺和锐 30 和诺和灵 30R 的 2 型糖尿病 患者发生低血糖风险的分析 示， 接受 诺和灵 30R 治疗相比接受 诺和锐 30 治疗， 发生夜间低血糖的风险 高 。 18对 2 型糖尿病 患者接受中效和长效 两种胰岛素的 治疗 方案 发生低血糖的风险 进行 评估 ， 短 效 类 胰岛素 相比 长 效 类胰岛素， 夜间低血糖发生 率 可 能 增加 1 倍 。 本研究结果显示， 2 型糖尿病 患者低血糖发生率约 24%。 其中 药物性低血糖事件 17%， 药物相关性低血糖占低血糖总发生率的 69%。 单用降糖药物占药物性低血糖的发生率依次为：胰岛素（ 11%）、磺脲类（ 11%）、中药类（ 9%）。单用胰岛素是导致不同年龄组 2 型糖尿病 患者低血糖发生的危险因素。本组中单用胰岛素 导 致低血糖发生约 11%，胰岛素治疗是引起 2 型糖尿病 患者低血糖的常见药物，主要因为 胰岛素治疗方案不合理，患者缺乏对胰岛素的认识，如短效胰岛素与预混胰岛素区分不清甚至混用，甚至预混胰岛素和长效胰岛素联合使用；注射方法不正确，长期在同一部位 反复 注射造成胰岛素吸收缓慢 而出现 夜间低血糖；进食量减少或伴有腹泻，未相应减少胰岛素注射的用量，注射胰岛素或服药后进餐延迟等，尤其是老年 糖尿病 患者，在长期治疗过程中可能会出现自行调整降糖用药方案，随意加 减药，如胰岛素剂量的私自减少或增加等情况，老年人各器官老化 、生理机能减退，肝脏糖异生功能降低，胰岛素的消除减慢，而胰岛素 抵抗激素胰高血糖素、生长激素、肾上腺素 的释放减少，均是诱发和加重低血糖的重要因素；另外，有研究表明长期使用基础胰岛素也是增加 2 型糖尿病 患者发生低血糖的危险因素 13。 磺脲类药物 是一种 促胰岛 素的 分泌剂 ，其 主要作用 是 通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素，增加体内 胰岛素水平； 同时 减轻肝脏对胰岛素的清除，使周围组织 的 胰岛素浓度增加； 还能 改善周围组织对胰岛素的敏感性，从而降低血糖。磺脲类药物是 2 型糖尿病 患者应用 最 普遍的 一类药物，使用 不当 易发生低血糖，尤其老年患者。张景爱等 19对 39 例磺脲类药物所致低血糖事件的调查发现， 2型糖尿病 患者低血糖发生率与年龄及其并发症 多少有关， 70 岁的老年患者，低血糖发生时 临床 症状 往往 不明显。老年 糖尿病 患者发生低血糖 感知能力低，可能 存在无意识、无症状 低血糖 ， 主要原因 一方面可能 由于缺乏低血糖的相关兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 11 知识，另一方面 与其认知和感知功能 退化有关 20。 老年患者 易出现无症状 低血糖，可能 与 其 年龄大、病程长、肝 肾功能不全及血糖 严格控制 程度相关。 其主要机理可能包括：中枢神经系统未能识别血糖 的 降低；神 经递质没有 释放或释放不足；组织对神经递质 反应 能力 减弱。因此对于老年患者 ，应 该 定期监测 血糖 水平 及 检测 糖化血红蛋白。大多数 患者 血糖 水平 降低 ， 但还未 达到低血糖 诊断 标准 ， 已 出现 典型的低血糖反应。这 主要 因为 血糖下降 速度 过快 ， 或 者患者长期处于高血糖状态 ，使 中枢神经系统不适应 机体渗透压的明显 改变 ，从而引起交感神经系统兴奋导 致 。当血糖下降至正常人应 有交 感神经反应 时， 比如心慌 、 出 冷汗、头晕等症状，老年 糖尿病 患者 也许没有任何不适的感觉。其中一部分 患者 即使血糖已降至 以下，仍 然 没有 出现 明显的低血糖反应。这种情况多见 于老年 糖尿病 患者， 其病程 一般都较长，且合并 多器官 功能损害 ，可能因为各器官功能减退，对低血糖 反应比较迟钝 ， 又 或 者 被其他器官 损害 所表现出来的 临床 症状 掩盖。 当血糖 降至 大脑皮层 有反应时，老年患者才开始出现 中枢神经系统 的临床 症状，这样 患者就会 进入昏迷状态，并造成不可逆 脑损伤 。延误最佳抢救时机，严重危及 患者 生命， 应加强监测血糖 水平 。 磺脲类药物导致低血糖 发 生， 可能与其半衰期和作用时间长有关。临床研究表明，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪均能有效降低血糖水平，但格列美脲相 比格列本脲 ， 低血糖发生率明显降低， 相 比格列吡嗪降空腹血糖 快， 二者 低血糖 发生率 无明显差异 21。 22对接受格列吡嗪和格列本脲治疗的老年糖尿病 患者低血糖发生 的 情况 进行 比较 ， 结果 显示格列 本脲 治疗组 低血糖发生率明显 高 于格列 吡嗪 组 。一项随机、双盲实验表明，格列美脲 治疗组 控制高血糖 的 效果比格列本脲 组 好，且低血糖发生率低 23。 24对格列齐特和格列美脲的有效性和安全性进行研究 ，结果 示 格列美脲和格列齐特均能有效控制血糖 水平 ，但格列齐特 治疗 组低血糖发生率比格列美脲组低 50%左右 。 25的 队列研究显示， 接受 格列喹酮 治疗 的 糖尿病 患者 有 现过 轻度 低血糖 反应 。 磺脲类药物导致 低血糖多见于接受治疗 的第 1 个月 内 ，与剂量 多少 没有显著 相关 性 ， 这表明个体 间存在 体质 特异性。 磺脲类 长效 制剂 比短效 制剂更常见， 种类 也 较 多， 且 价格便宜 ， 接受的患者人数多，其 降糖作用强而持久，半衰期长， 加之 代谢产物有活性， 所以非常容易出现 低血糖。 长效磺脲类药物，如格列本脲 是最常见 导致低血糖 事件 发 生 的一类药物， 原因在 于格列本脲 不仅 可以促进胰岛素 分泌 ， 还 能抑制 胰高血糖素对低血糖的反应， 这种 药物从体内排到体外需要 时间长， 主要通过肾脏 排泄，当肾脏功能不全致肾小球滤过率下降 时 ， 可能 导致 降糖药 物 排出 减少，造成 降糖药物在体内蓄积，兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 12 从 而引起 低血糖 发生 。 英国 前瞻性糖尿病研究表明，接受 格列本脲治疗的 糖尿病 患者 中 ， 在 治疗的 第 1 年 内 31 左右 发生 了 轻度 低血糖反应 。 当出现严重低血糖时， 其临床 症状有时可 能 持续 1 周。 严重的低血糖 可 引起严重的心肌梗死、脑血管意外等疾病 。 对于 磺脲类药物的选择， 老年患者 应 慎用，若需要使用应选用半衰期短的药物，如格列齐特， 且 从小剂量开始， 并 根据血糖监测的结果，逐步增加剂量，减少低血糖的发生 26。 相关文献资料表明 ， 磺脲类药物 单独 使用是 2 型糖尿病 患者低血糖发生的独立 危险因素 27, 28。 本研究 结果示，该类降糖药 没有 统计学意义 ， 可能是 单 独接受 磺脲类药物 治疗 导致低血糖 发生 的 2 型糖尿病 患者 的 样本含量 较 小所致 。 型糖尿病 低血糖 本次研究显示 ， 多种降糖药物 联合使用 是不同年龄组 2 型糖尿病 患者低血糖发生的 独立 危险因素。联合用药情况 如下 ：单一用药 45 例（ 30%），联合用药 105 例（ 70%）， 2 联用药 60 例（ 40%）， 3 联用药 43 例（ 29%）， 4 联用药 2例（ 1%）。其中 2 联用药时，以胰岛素 +1 种口服降糖药物最常见 ，有 36 例（ 24%），其次为磺脲类 +其 它 口服降糖药 物，有 12 例（ 8%），接着 是 中药类 +其 它 口服降糖药 物 ，有 10 例（ 7%）， 2 种胰岛素联合使用 的有 2 例（ 1%）； 3 联及其以上联合用 药时，以胰岛素 +2 种或 3 种口服降糖药物最常见 ，有 30 例（ 20%），磺脲类 +双胍类 +中药类、磺脲类 +双胍类 +格列奈类 ，共有 13 例（ 9%），其 它 为 2例（ 1%）。降糖药物使用 导 致低血糖发生率仍 较高 。 低血糖发生的主要危险因素 是 高龄患者， 本 研究 示 63%的药物性低血糖均系老年患者，其次是 联合应用多种降糖药 物 （特别是包含胰岛素、磺脲类药物及中药制剂类药物） 。 2 种以上降糖药 物 联合 使 用 发生低血糖的 2 型糖尿病 患者 中 老年组占 72%。糖尿病患者随着年龄增大，病程延长，联合用药比例逐渐上升。在联合用药中，以胰岛素联合 1 种及其 1 种以上口服降糖药物最多见，其中口服降糖药 以磺脲类、中药类最常见。一部分 糖尿病 患者单独使用 1 种降糖药物不能使血糖 控制在 较好 的水平 范围 ，因此实践中 药物 联合治疗是常见的。 英国前瞻性糖尿病研究 结果 还显示联合用药能够提高血糖的控制 达标率 29。 联合用药 中，药物 协同作用可能是 低血糖发生的主要原因。 7认为胰岛素联合其 它 降糖药物 使用可能增加低血糖 发生 的风险。 30的研究表明，胰岛 素联合磺脲类药物或胰岛素联合二甲双胍及磺脲类药物控制高血糖相比 胰岛素联合二甲双胍，无论胰岛素使用剂量 是 多少 ，其低血糖 发生率兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 13 均 明显增加。因此，对于胰岛素联合其 它 降糖药物 控制 血糖时，应考虑到药物间 相互作用，可能 增加胰岛素 敏感性 而 诱发低血糖。 31对单独使用二甲双胍、磺脲类药物和二甲双胍联合磺脲类药物治疗后血糖控制不佳的 464 例 2型糖尿病 患者分别予以利拉鲁肽及艾塞那肽治疗 ， 26 周 后 的 结果 显示， 2 例患者 在 使用艾塞那肽时服用了磺脲类药物 ， 从而 导致 严重的低血糖事件。 32的实验汇总分析 显示 ， 艾塞那肽联合磺脲类药物治疗组相比单独 接受 艾塞那肽 治疗 组 ， 低血糖事件更普遍。 同时， 33对 13880 例 2 型糖尿病 患者的治疗结果进行回顾 性 分析 ，结果 示 二肽基肽酶 制剂联合磺脲类 及二甲双胍治疗组 低血糖 发生率 明显高于单独 口 服 磺脲类药物 治疗 组。对于正在接受 二肽基肽酶 制剂治疗的糖尿病患者联合磺脲类药物治疗需要慎重。 目前 一般认为噻唑烷二酮类药物单独使用不会出现低血糖 34，但与胰岛素或促胰岛素 分泌剂联合使用 会增加低血糖的风险。 另外 ， 磺脲类药物与血浆蛋白结合率高，与其它高结合率 药物，如：水扬酸类、磺胺类、青霉索、丙磺舒、消炎痛、双香豆素类、甲氨喋呤等发生竞争而增强降糖作用；氯霉素、普萘洛尔、乙醇等均能加强磺脲类药物的降糖作用，从而导致低血糖 发生 35。 有报道， 1例 正在服用瑞格列奈的肾功能不全 的 患者合并使用 了 复方新诺明导致低血糖 发生 ，可能是复方新诺明使瑞格列奈的血药浓度增加所致 36。 37对使用格列吡嗪、二甲双胍联合中草药仙人掌治疗的患者 进行 调查发现，仙人掌具有协同降糖药物降低血糖的作用， 所以 增加低血糖 发生 的风险。 血糖的 合理用药 及防治 目前药物因素 导致 低血 糖 发生 非常普遍，所以降糖药物的选择和 使用 非常重要 。合理 使用降糖 药物，既要 控制 血糖 过高，又要 降低 低血糖 发生 率 ， 有效、平稳 、安全 的控制血糖。同时对降糖药物 联合 使用 及降糖药物与非降糖药物的联合使用， 均 应 注意 药物 间 相互协同作用 ， 尽量减少低血糖 发生。 胰岛素或 促 胰岛素 分泌剂 应 从小剂量开始， 逐渐增加剂量，谨慎 调整 其 剂量 大小 。 避免同时使用两种 促 胰岛素 分泌剂，如磺脲类药物和格列奈类药物 联合用药，更不要同时口服 两种磺脲类药物。老年人及肾功不全 的患者使用胰岛素 应特别小心 ，避免合用磺脲类药物。 如果没有 按时进餐，或进食 量 过少 的糖尿 病患者，应 定时定量进餐，依据 进餐量 增 减 来 相应 调整 降糖药物剂量。 某些药物，因药物 相互作用，会增强降糖效果，合用时应 该 注意。 若 反复 出现 低血糖 反应 ，应该调整糖尿病 治疗方案或适当调高血糖 控制目标，尤其 老年 患者，兰州大学硕士学位论文 降糖药物与 2 型糖尿病 低血糖的相关性 14 可 适当放宽条件。 对于病程较长、曾经发生过严重低血糖 事件 或反复发生无症状低血糖的患者，应制订个体化的血糖控制目标，并加强血糖监测和 进行糖尿病知识 相关的健康宣教。 糖尿病患者应 经常随身携