复发或转移性乳腺癌治疗选择

复发或转移性乳腺癌治疗的选择 乳腺癌的发病情况 妇女最常见的恶性肿瘤 全球每年新诊断乳腺癌 120万 死亡约50万 北美 北欧为高发区 女性癌症死亡的第二位 为亚洲地区的4倍 我国女性乳腺癌发病率明显增高 尤其是北京 上海 天津等大城市 上海90年代发病率为38 10万 为女性恶性肿瘤的第1位 复发或转移性乳腺癌的現状 大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例 10 初诊时即为转移性乳腺癌常见的转移部位是骨 肝 肺和中枢神经系统50 75 患者仅有单一脏器受累全乳切除术后局部复发通常发生于胸壁及表面的皮肤这些患者中25 30 出现远处转移 复发或转移性乳腺癌的治疗目标 控制肿瘤相关症状提高生活质量 改善无进展生存期延长总生存 晚期转移性乳腺癌的治疗选择 细胞毒药物蒽环类紫杉类卡培他滨长春瑞滨吉西他滨激素类药物三苯氧胺芳香化酶抑制剂FulvestrantLHRH拮抗剂 靶向治疗EGFR抑制 Trastuzumab Pertuzumab T DM1 信号传导抑制剂 LapatinibGefetinib Erlotinib 血管生成抑制剂 Bevacizumab双磷酸盐类支持与姑息治疗 复发或转移性乳腺癌治疗指南 NCCN2011 2 靶向治疗 靶向治疗 复发或转移性乳腺癌治疗策略 复发或转移性乳腺癌治疗 细胞毒药物化疗内分泌治疗生物靶向治疗局部治疗姑息治疗 复发或转移性乳腺癌化疗适应症 DFS较短存在广泛转移 特别是内脏转移 肝 肺 疾病迅速进展内分泌治疗无效 复发或转移性乳腺癌化疗 RR CR 1960 s非蒽环类药单药化疗20 40 0 1970 s非蒽环类药联合化疗50 10 70 末蒽环类药单药化疗30 50 10 1980 s含蒽环类药联合化疗50 70 10 15 1990 s紫杉类及其联合方案 60 80 15 化疗 靶向治疗 复发或转移性乳腺癌首选化疗药物 蒽环类多柔比星表柔比星脂质体多柔比星紫杉类紫杉醇多西他赛白蛋白结合的紫杉醇健择 卡培他滨长春瑞滨 复发或转移性乳腺癌首选化疗方案 CMF CTX MTX 5FU CAF FAC CTX ADM 5FU CEF FEC CTX EPI 5FU AC ADM CTX EC EPI CTX AT ADM DTX ADM PTX GT GEM PTX XT Xel DTX AvsTvsAT TTF OS 复发或转移性乳腺癌的化疗蒽环类和紫杉类 目前最有效的乳腺癌化疗方案之一适用于未用过蒽环类和紫杉类的复发转移患者 如CMF辅助治疗失败乳腺癌患者复发转移患者中应用机会不多蒽环类成为辅助治疗基本药物后 复发或转移性乳腺癌的一线治疗 XDvsD Survival O ShaughnessyJ etal JClinOncol 2002 20 2812 2823 TTPOS XT n 255 42 T n 256 30 ORR p 0 006 0612182430364248 1 00 80 60 40 20 0 OverallSurvivalTime months G GEM T PTX lbainetal JClinOncol2008 26 24 X X 与紫杉醇相比 健择 联合紫杉醇可显著延长OS 182 195 18 6 16 6 20 7 15 8 14 4 17 4 NEventsMedian 95 CI 266263 HR 0 82 95 CI 0 67 1 00 Logrankp 0 0489 Probability HR 0 70 95 CI 0 59 0 85 Logrankp 0 0002 Events 227 237 Median 95 CI 6 1 5 3 6 7 4 0 3 5 4 4 0612182430364248 1 00 80 60 40 20 0 Months Probability Albainetal JClinOncol2008 26 24 X X 与紫杉醇相比 健择 联合紫杉醇可显著延长TTP 与紫杉醇相比 健择 联合紫杉醇可显著提高ORR Albainetal JClinOncol2008 26 24 X X 健择 联合多西紫杉醇vs 卡培他滨联合多西紫杉醇 PFS相近 ProgressionFreeSurvival months NEventsMedian 95 CI 531518 05 6 60 8 71 1521427 98 6 93 8 77 Logrankp 0 121HR 1 20 95 CI 0 96 1 50 GDCD 01020304050 Probability 1 00 80 60 40 20 0 D DTX G GEM C CapeChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas 20 Investigatorassessed 健择 联合多西紫杉醇vs 卡培他滨联合多西紫杉醇 ORR TTF OS ChanSetal Presentedat SanAntonioBreastCancerConference December13 16 2007 SanAntonio Texas 健择 联合多西紫杉醇 卡培他滨vs 卡培他滨联合多西紫杉醇 健择 GD C较CD G方案二线治疗阶段及总的TTP更长 注 健择 在中国批准的适应症为联合紫杉醇治疗复发或转移性乳腺癌 Martyetal 2005 紫杉醇 健择 紫杉醇 赫赛汀 多西紫杉醇 健择 紫杉类各种治疗方案治疗转移性乳腺癌的RR 多西紫杉醇 赫赛汀 单药多西紫杉醇 多西紫杉醇 希罗达 Slamonetal 2001 Melemedetal 2007 E21002007 紫杉醇 贝伐 O Shaughnessyetal 2002 Chanetal 2005 Chanetal 2005 仅包括有可测量病灶的患者 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 92 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 JonesSE etal JClinOncol2005 23 5542 51 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 74 ChanS etal JClinOncol2005 23 June1suppl 24s Abstract581 MelemedAS etal PresentedatASCOBreastCancer2007 AvastinSummaryofProductCharacteristics 客观缓解率 单药紫杉醇 010203040506070 各种方案治疗转移性乳腺癌的PFS DocetaxelChan1999 DoxorubicinChan1999 PaclitaxelSeidman2004 VinorelbineMuhoz2006 Doxorubicin paclitaxelJassem2001 Capecitabine docetaxelO Shaughnessy2002 Gemcitabine paclitaxelAlbain2004 Fluorouracil epirubicinZielinski2005 Gemcitabine vinorelbineMu oz2006 Epirubicin taxanePacilio2006 Avastin paclitaxelE21002005 PaclitaxelE21002005 02468101214 Months Monotherapy Combinationchemotherapy chemotherapy targetedtherapy MedianPFS TTP 9months EMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport 2007 Patientswithheavilypretreatedlocallyrecurrentormetastaticbreastcancer N 762 EribulinMesylate1 4mg m22 5minIVonDays1 8q3w n 508 TreatmentofPhysician sChoice TPC Anymonotherapyapprovedforcancertreatment chemotherapeutic hormonal orbiological orsupportivecareonly n 254 Randomized2 1 stratifiedbygeographicregion previouscapecitabinetreatment HER2 neustatus TwelvesC etal ASCO2010 AbstractCRA1004 EMBRACE Randomized Open LabelPhaseIIITrial PrimaryEndpointOS FDAapprovedforthetreatmentofcancer Palliativetreatmentorradiotherapyaccordingtolocalpractice 96 ofpatientsinTPCarmreceivedchemotherapy TwelvesC etal ASCO2010 AbstractCRA1004 EMBRACE OverallandProgression FreeSurvival ITT 晚期转移性乳腺癌选用一线化疗方案 辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF CAF AC方案 辅助治疗未用过蒽环类和 或紫杉类化疗的患者或虽用过但临床判定未耐药或治疗失败者 首选AT方案 蒽环类辅助治疗失败者 首选健择 联合紫杉醇方案和卡培他滨联合多西紫杉醇方案 紫杉类辅助治疗失败的患者 目前尚无标准治疗方案 可以考虑的药物有Cape NVB 健择 和铂类 采取单药或联合化疗 单药序贯化疗 联合化疗 单药序贯化疗或联合化疗 联合化疗客观缓解率较高 至疾病进展时间较长 但是毒性较大 目前没有强有力的证据证实生存获益 一般状况好 疾病进展较快或有内脏转移的患者 可能从更强的联合化疗中受益 一般状况较差 无症状的转移的患者 可能更从单药序贯治疗中获益 晚期转移性乳腺癌治疗 细胞毒药物化疗内分泌治疗生物靶向治疗局部治疗姑息治疗 内分泌治疗 内分泌治疗药物 部分抗雌激素药物 选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬芳香化酶抑制剂非甾体类 阿那曲唑 来曲唑甾体类 依西美坦雌激素受体抑制剂氟维司群LHRH类似物戈舍瑞林孕激素甲地孕酮 哈里森肿瘤学手册 人民军医出版社2010年9月第一版 Anti AromataseAgentsvsTamoxifenin1stLineTherapyofAdvancedBreastCancer Summary Exemestane25mgvsTAM Anastrozole1mgvsTAM Letrozole2 5mgvsTAM No ofpatientsCR PR 61vs5944vs14 325vs32621 1vs17 453vs45430vs20 Clin Benefit 55vs39 59 1vs45 6 49vs38 MedianTTP mo8 9vs5 28 5vs7 09 4vs6 0 OS notsignificant P 0 05ReportedatSABCS2001 IndirectComparison AIsvsTamoxifenasFirst lineTreatmentofABC 1 Mouridsenetal JClinOncology2003 21 2101 92 Bonneterreetal Cancer2001 92 2247 583 Paridaensetal ProcASCO2004 23 6 Abstract575 32 戈舍瑞林3 6mg用于绝经前 围绝经期晚期乳腺癌 期临床试验 参考文献 客观缓解率 中位生存期 TaylorCW etal戈舍瑞林3 6mg卵巢切除术戈舍瑞林3 6mg卵巢切除术JClinOncol n 29 n 30 n 69 n 67 1998 16 994 9 312737月33月BoccardoF etal戈舍瑞林3 6mg卵巢切除术戈舍瑞林3 6mg卵巢切除术AnnOncol或卵巢照射或卵巢照射1994 5 337 42 n 22 n 15 n 24 n 18 27 19 47 25 36月38月JonatW etal戈舍瑞林3 6mg戈舍瑞林3 6mg戈舍瑞林3 6mg戈舍瑞林3 6mg EurJCancerPartA 三苯氧胺三苯氧胺1995 31A 137 42 n 159 n 159 n 159 n 159 313829月32月 可评价病例 复发或转移性乳腺癌内分泌治疗药物选择 不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物既往未用过抗雌激素治疗者 仍可使用TAMTAM辅助治疗失败者 首选AI 绝经前者卵巢去势 AI AI失败者可选孕激素 如甲地孕酮 或氟维司群 晚期转移性乳腺癌治疗 细胞毒药物化疗内分泌治疗生物靶向治疗局部治疗姑息治疗 StudyRegimenNo RRMTTPMST P M P M PSlamonACorP Tvs 46950vs 0 00017 4vs 0 000125 1vs 0 046 first line ACorPalone324 020 3MartyD Tvs 18661vs 0 00211 7vs 0 000131 2vs 0 033 first line Dalone346 122 7CobleighT222159 1 MRT 13 pretreated VagelT11426 FISH 353 824 4 first line ASCO2006June2 6 HER2阳性转移性乳腺癌的治疗 Trastuzumab一线治疗HER2阳性乳腺癌 Carbo carboplatin Months H P Ponly H D Donly HPCarbo PCarbo H0648g IHC3 population M77001 USOncology IHC3 population Martyetal2005 Robertetal2006 Smithetal2001 Trastuzumab治疗HER2阳性转移性乳腺癌方案 Trastuzumab 联合紫杉醇 每周 Trastuzumab一线单药 联合长春瑞宾 ORR 75 ORR 35 ORR 83 联合卡培他滨 ORR 53 62 Brufskyetal2005 Trastuzumab equallyeffectiveinhormonereceptor negativeand positivedisease Herceptin chemotherapy Chemotherapy 1st lineHerceptin 2nd 3rd lineHerceptin Slamonetal Vogeletal Cobleighetal Overallresponserate EvidenceofbenefitfromTrastuzumabinmultiplelines Bartschetal2006 Overallresponserate HER2 positivediseaseisnotrefractorytomultiplelinesofHerceptin Trastuzumab anastrozole TAnDEM试验 PFS 103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0 A H 104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0 A Probability 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Months 0 0 No atrisk PFS timefromrandomisationtodateofprogressivediseaseordeathAn anastrozole CI confidenceinterval HR hazardratio Kaufmanetal2006 Trastuzumab anastrozole TAnDEM试验 ORR Patients p 0 018 PR partialresponse SD stabledisease 6months PD progressivedisease 0 10 20 30 40 50 60 PR SD PD 6 8 20 3 38 4 37 8 40 5 49 3 Kaufmanetal2006 Trastuzumab Chemotherapy CurrenttherapeuticcascadeinHER2 MBC HER2 ER MBC GoodperformancestatusVisceraldiseaseRapidlyprogressing PoorperformancestatusNonvisceraldiseaseSlowprogression Trastuzumabmonotherapy Trastuzumab AromataseInhibitor PriorA I YES NO Lapatinib 卡培他滨治疗难治转移性乳腺癌 EGF100151研究 蒽环 紫彬 Trastuzumab治疗失败患者 ORR 95 CI 28 8 21 9 36 4 16 1 10 8 22 8 p值 Fisher sexact 2 sided 0 017 贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析 AVADO多西紫杉醇 E2100紫杉醇 RIBBON 1 2卡培他滨 紫杉类或蒽环类 随机入组 仅化疗 化疗 贝伐单抗 直至进展 选择性二线治疗 化疗 贝伐单抗 AVADO和RIBBON 1 初治的转移性乳腺癌 JoyceO Shaughnessyetal ASCO2010 abs1005 O ShaughnessyJ etal ASCO2010 Abstract1005 贝伐单