肿瘤生物治疗-0本科教学

肿瘤的生物治疗 彭瑞清2010年9月中山大学肿瘤防治中心生物治疗研究中心pengrq 概念 肿瘤的传统治疗模式手术放射治疗化学治疗肿瘤生物治疗 通过机体的防御机制 应用生物大分子 细胞 核酸 蛋白质和肽 或小分子化合物调节机体生物反应的治疗 肿瘤生物治疗的进程 1894年 美国医师Coley用细菌毒素治疗肉瘤 肿瘤生物治疗的鼻祖1986年 美国FDA批准基因工程重组干扰素 上市 肿瘤免疫治疗起点1997年 CD20单抗Rituximab上市2001年 Glivec上市 分子靶点治疗的起点2009年 宫颈癌预防性疫苗Cervarix上市2010年 前列腺癌治疗性疫苗Provenge上市预计2010年CTLA 4单抗将上市 生物治疗与免疫治疗 21世纪之前 生物治疗 免疫治疗 非特异免疫刺激剂 理论上的巨人 行动上的矮子 分子生物学时代的肿瘤 1 细胞内外通讯调节肿瘤细胞基本生物学行为2 导致信号通路紊乱的根本原因是癌基因突变 抑癌基因缺失或基因表达调控失常3 肿瘤细胞的信号通路和正常细胞的信号通路存在一定的差异21世纪生物治疗 干扰肿瘤生物学行为的治疗 分子靶点治疗 免疫治疗 第4种肿瘤治疗策略 肿瘤生物治疗的主要途径 调节肿瘤细胞生物学行为 增殖 凋亡 分化 血管生成 侵袭 转移等调节宿主的抗肿瘤免疫反应 肿瘤生物治疗的特点 具有肿瘤特异性 高度选择性 作用机理及毒副作用与常规治疗不同不容易产生耐药毒副作用较小 肿瘤生物治疗的分类 细胞因子免疫效应细胞肿瘤疫苗单克隆抗体基因治疗小分子靶点药物免疫刺激剂 细胞因子 cytokine CK 由免疫细胞及其相关细胞合成分泌的一类低分子蛋白或糖蛋白的大家族 对于细胞间相互作用 细胞的生长和分化有重要调节作用 CK的分类 按功能 白细胞介素 interleukin IL 干扰素 interferon IFN 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 集落刺激因子 colony stimulatingfactor CSF 生长因子 growthfactor GF 趋化因子 chemokine CK的抗肿瘤作用机制 诱导免疫效应细胞的激活 增殖与分化 增强免疫效应细胞的功能与活性抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤血管生成 诱导肿瘤细胞分化 CK临床应用举例 IFN 高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗IL 2 转移性肾癌和黑色素瘤的姑息治疗EPO TPO G CSF GM CSF IL 11等 放化疗后骨髓抑制的支持治疗 CK的毒副反应 流感样症状 多数CK 寒战 发热 肌痛 头痛 乏力等毛细血管渗漏综合征 IL 2 IL 11 低血压 浆膜腔积液 组织水肿等胃肠道反应 IFN 恶心 食欲减退 呕吐等神经精神症状 IFN 抑郁 躁狂 人格改变等血液学毒性 IFN 白细胞减少 血小板减少 贫血肝肾功能损害 IFN 骨痛 G CSF 诱发自身免疫反应 IFN等 免疫效应细胞 免疫效应细胞治疗 过继性免疫效应细胞治疗 adoptivecellularimmunotherapy ACI通过分离技术获取患者自身免疫细胞 在细胞因子的诱导下 体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞 再回输到患者体内 达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的 免疫效应细胞分类 非特异性 NK M CIK NKT等特异性 CTL TIL B淋巴细胞等中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目CIK DC D CIK NK DC T 细胞因子诱导的杀伤细胞 cytokineinducedkillercells CIK 人外周血单个核细胞在体外用多种CK 如抗CD3 McAb IL 2 IFN IL 1 等 共同培养一段时间后获得的一群异质细胞兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点增殖速度快 杀瘤活性高 杀瘤谱广 对多种耐药肿瘤细胞同样敏感能以不同机制识别肿瘤细胞 通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐 达到对肿瘤细胞的裂解能分泌IL 2 IL 6 IFN 等多种抗肿瘤的CK对正常细胞无毒性作用 被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案 过继细胞免疫治疗临床应用 原发性肝癌术后辅助治疗 延长无病生存时间晚期胃癌 与化疗联合 提高有效率晚期非小细胞肺癌 与化疗联合 提高疗效 延长生存 细胞治疗临床研究的困难 个体化制备 难以产业化 缺乏投入免疫方案的变量多 如抗原 佐剂 细胞因子 效应细胞类型等 难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验缺乏能指示临床转归的 免疫 检测指标 RECIST WHO标准不适用辅助治疗 研究周期长 难以重复现阶段难以获得高级别的循证医学证据 肿瘤疫苗 概念 肿瘤疫苗 利用肿瘤抗原 通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应 激发机体自身的免疫保护机制 达到治疗肿瘤或预防复发的作用属于主动免疫治疗 肿瘤疫苗分类 以树突细胞 dendriticcell DC 为载体的肿瘤疫苗病毒疫苗蛋白 多肽疫苗DNA疫苗抗独特型抗体疫苗全细胞肿瘤疫苗 DC疫苗在实体瘤治疗中的策略 1 DC疫苗在实体瘤治疗中的策略 2 DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合 刺激自体T细胞产生CTL 目前已批准上市的肿瘤疫苗 Cervarix 宫颈癌预防性疫苗 2009 美国 Provenge 前列腺癌治疗性疫苗 2010 美国 CIMAvaxEGF 肺癌治疗性疫苗 2009 古巴 Oncophage 肾癌治疗性疫苗 2009 俄罗斯 单克隆抗体 只识别一种表位 抗原决定簇 的抗体 来自单个 淋巴细胞的克隆或一个杂交瘤细胞的克隆 抗体的基本结构 鼠源性单克隆抗体的人源化 人 鼠嵌合抗体 chimericantibody 人源化抗体 humanizedantibody 全人抗体 fullyhumanantibody 抗肿瘤治疗的抗体 非结合型抗体 裸抗体 结合型抗体 非结合型抗体的抗肿瘤作用机制 免疫效应 CDC ADCC 如利妥昔单抗 曲妥珠单抗等 阻断和中和靶分子的生物学活性 如贝伐单抗等 干预信号传导 如利妥昔单抗 曲妥珠单抗等 免疫调节 如CTLA 4单抗 非结合型抗体临床应用举例 结合型抗体 生物导弹 由裸抗体与导向药物结合而成治疗策略放射免疫治疗抗体导向化疗治疗免疫毒素治疗抗体导向酶前体药物治疗 结合型抗体临床应用举例 基因治疗 概念 应用基因转移技术将外源基因导入人体 直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷 或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤的能力 从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的 目前只能用于人体体细胞 基因治疗的策略 抑癌基因治疗自杀基因治疗反义基因治疗耐药基因治疗联合基因治疗异种同源基因 基因治疗临床应用举例 今又生 重组人p53腺病毒注射液局部注射与放疗联合治疗鼻咽癌治疗恶性胸腹水安柯瑞 重组人5型腺病毒注射液 溶瘤病毒与化疗联合治疗鼻咽癌治疗恶性胸腹水 小分子靶点药物 多靶点多激酶抑制剂 索拉非尼同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成 抑制 酪氨酸激酶受体 VEGFR 2 VEGFR 3 PDGFR b FLT 3和c KIT丝氨酸 苏氨酸激酶 C Raf Raf 1 和B Raf 小分子靶点药物临床应用举例 免疫刺激剂 生物反应调节剂 Biologicalresponsemodifiers BRM 一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂作用机制 干扰细胞生长 转化或转移的直接抗瘤作用 或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子主要包括细胞或化学因子 细菌类生物反应调节剂 微生态型生物反应调节剂 真菌多糖类生物反应调节剂等 BRM临床应用举例 卡介苗 BCG 能导致CK的分泌和DC的激活临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法 膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注短小棒状杆菌 CorynebacteriumParvum CP G 厌氧杆菌 具有免疫佐剂的作用激活M 增强溶酶体活性 诱导IFN和提高NK细胞活性多糖类 香菇多糖 云芝多糖等能刺激单核巨噬细胞的增殖 增强T和NK细胞活性免疫组织和细胞提取物 胸腺素 转移因子 免疫核糖核酸等来源于免疫组织 胸腺 脾 淋巴结 和外周淋巴细胞促进T细胞分化成熟和增强T细胞对抗原的应答反应 增强CTL和NK细胞活性协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复 以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤 肿瘤治疗已进入生物治疗 特别是分子靶向治疗时代肿瘤的发