2009-AASLD丙型肝炎诊断、处理和治疗：更新版(中文稿)

AASLD实践指南丙型肝炎诊断、处理和治疗：更新版Marc G. Ghany，1 Doris B. Strader，2 David L. Thomas，3和Leonard B. Seeff 4本文件得到AASLD、美国传染病协会和美国胃肠病学会的批准。缩写：AASLD，美国肝病研究协会；ALT，丙氨酸转氨酶；ANC，中性粒细胞绝对计数；抗HCV，HCV抗体；AST，天冬氨酸转氨酶；CKD，慢性肾病；CTP，Child-Turcotte-Pugh；EIA，酶免疫分析法；ETR，治疗末应答；EVR，早期病毒学应答；FDA，美国食品与药品管理局；HCV，丙型肝炎病毒；HIV，人免疫缺陷病毒；PCR，聚合酶链反应；PEG，聚乙二醇；RVR，快速病毒学应答；SVR，持续性病毒学应答；ULN，正常上限。来自1 肝病部，国立糖尿病与消化系统和肾脏疾病研究所，国立卫生研究所，健康与人类服务部，Bethesda，MD；2胃肠病学/肝脏病学部，Fletcher Allen医疗保健，Vermont大学医学院，Burlington，VT；3传染病，Johns Hopkins大学医学院，Baltimore MD；4肝病研究部，国立糖尿病与消化系统和肾脏疾病研究所，国立卫生研究所，Bethesda，MD.收稿日期2008年11月21日；接纳日期 2008年11月23日。免责声明：本指南中表述的观点不一定代表卫生与人类服务部、国立卫生研究所、国立糖尿病与消化系统和肾脏疾病研究所或美国政府的观点。如需单行本，请联系：Leonard B. Seeff，M.D.，肝病研究部，国立糖尿病与消化系统和肾脏疾病研究所，国立卫生研究所，Building 31，Room 9A27，Bethesda，MD 20892. Email：；传真：301-480-7926.Copyright 2009，美国肝病研究协会。在线发表于Wiley InterScience（）。DOI 10.1002/hep.22759潜在利益冲突：Drs. Marc Ghany、Leonard Seeff和Doris Strader没有需要宣布的财务关系。Dr. David Thomas在本指南撰写期间为默沙东公司咨询委员会成员，但目前已辞去该职位。 每年更新美国肝病研究协会（AASLD）的所有实践指南。如果您查阅的实践指南距发布已超过12个月，请访问获取本材料的更新版本。前言这些建议以数据作支持，建立指南。其依据如下：（1）对最近全球关于该主题发表文献的正式回顾与分析（Medline检索截止日期为2008年9月）；（2）美国医师学会健康实践和设计实践指南评估手册；1（3）指南政策，包括美国肝病研究协会（AASLD）关于制订和使用实践指南的方针和美国胃肠病协会关于使用医疗实践指南的方针声明；2和（4）作者对于丙型肝炎的经验。这些指南供医师使用，它们提示了诊断、治疗与预防丙型肝炎的首选方法。与必须严格遵循的标准疗法不同，这些建议在具体操作时可灵活选择。某些建议依据已发表的相关信息。为了更充分地支持这些建议的证据质量，AASLD实践指南委员会要求对证据实施分类（表明收益与风险关系）和分级（评估证据强度或肯定性），并附于每条指南建议后（见表1，改编自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南）。3，4背景丙型肝炎病毒（HCV）是一类严重的公共卫生问题，也是导致慢性肝脏疾病的主要原因之一。5估计全球约1.8亿人感染。6在美国（U.S.），1999至2002年HCV感染的患病率为1.6，相当于大约410万人检出丙型肝炎抗体（抗HCV）阳性，其中约 80出现病毒血症。7在美国，丙型肝炎感染是肝病的主要死亡原因，也是肝移植的首要指征。8一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加。9本文的目的在于有依据地为临床医生提供HCV感染的预防、诊断和治疗的循证方法。检测和告知检测为了及时发现并检测HCV感染，最好的方法是对既往有HCV病毒暴露史的人群以及具有危险因素的特殊人群进行筛查。10目前在美国，毒品注射是HCV的主要传播途径；因此所有目前或既往注射违禁药品的个体（即使1次）以及共享用具的鼻内毒品使用者必须接受HCV感染相关的检测。7，11，12 1992年前接受输血或成分输血或器官移植的个体也必须接受检测。1992年引进了比较灵敏的检测法，用于对献血者的HCV 抗体进行筛查，自此以后，极少发生输血传播的HCV。12，13在1987年前接受血制品输注的血友病患者必须接受HCV感染相关的检测，1987年后使用了病毒灭活程序。14 类似的，出现不明原因的转氨酶水平升高（丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶；ALT/AST）的个体、接受血液透析的个体、HCV感染母亲所生的孩子或人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者必须接受HCV感染相关的检测。15-17HCV的其他潜在传播途径包括接触一名或多名感染HCV的性伴侣、医疗保健工作者暴露HCV污染血液和血制品和纹身。12，15，18-23在有多名性伴侣的个体中，HCV感染的患病率较高，而单配偶之间HCV的性传播并不常见。11，18尽管谨慎起见，应该让HCV感染患者将其病情通知其目前的性伴侣，但也必须向其告知，性传播的风险很低，19许多机构并不建议单配偶伴侣使用屏障避孕法。18 然而，在HCV感染病例中，1至5的单配偶性伴侣抗HCV检测为阳性。HCV感染患者不需要限制日常室内活动，除非这些活动可能导致血液暴露，例如共用剃须刀或牙刷。丙型肝炎病毒不会通过拥抱、接吻、共用餐具或母乳喂养而传播。如果未采取适当的感染控制措施，民间传统疗法，包括针灸和宗教仪式性质的划割以及体表穿孔、纹身和理发也可能造成HCV感染传播。24-28然而，通过体表穿孔传播HCV感染较为罕见，许多进行体表穿孔的HCV感染者通过其他途径感染。23，29-33因此，在进行纹身或体表穿孔，但无其他危险因素的个体中，不需要进行常规检测，尤其是当这些操作在有资质的场所进行时。由于慢性HCV感染患者常常无症状，因此识别HCV感染需要筛查危险因素，因此必须进行这项工作，从而对适当的HCV检测和告知作出关联。10表2给出了应进行常规筛查HCV感染的人群。15其中部分人群，如静脉注射毒品者或血友病患者中HCV感染率很好（约为90）；而另一些人群（如1992年前接受输血者）HCV感染率为中等水平（约为10）；而其余人群（纹身和暴露于HCV感染的性伴侣者）获得HCV感染的几率很低（1至5）。表1. 指南建议的分类系统分类描述I类证据和/或意见认为特定诊断评估、操作或治疗是有益、有用和有效的。II类关于诊断评估、操作或治疗的有用性/有效性的证据矛盾和/或意见有分歧。IIa类证据/意见倾向于诊断评估、操作或治疗是有用/有效的。IIb类证据/意见倾向于诊断评估、操作或治疗无用/无效。III类 证据和/或意见认为特定诊断评估、操作或治疗是无用/无效的，在某些情况下甚至有害。证据等级描述A级 数据来自多项随机化临床试验或荟萃分析。B级 数据来自一项随机化临床试验或非随机化研究。C级 数据来自专家意见、病例研究或标准疗法。表2. 推荐进行HCV筛查的人群近期或曾经应用静脉违禁药物者，包括仅应用一次者以及不认为自己是吸毒者的个体HCV感染的高危人群，包括：HIV感染患者1987年前接受凝血因子输入的血友病患者曾进行血液透析者不明原因转氨酶水平升高者1992年7月前接受输血或器官移植者，包括：接受后期HCV感染检测为阳性供血者的输血接受全血或成分输血者接受器官移植者HCV感染者产下的婴儿卫生保健、突发事件医学和公共安全工作者针刺损伤或粘膜暴露于HCV阳性的血液者HCV感染者的性伴侣*本表格改编自“Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease.” Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1998;47(RR-19):1-39.*尽管感染率较低，但由于性伴侣检测结果为阴性能够使人放心，因此在临床实践中也是有益的。表3. 避免HCV传播的方法劝告HCV感染者不能与他人共用牙刷和其他牙齿的和剃须用品，并应小心覆盖出血伤口以免其他人接触感染者的血液。停止静脉违禁药品应用。警告仍继续应用静脉毒品者避免使用或共用针管、针头、水、棉签或其他随身用品，注射部位用新的酒精拭子消毒，使用过的一次性针管和针头收集于安全防刺伤容器内并统一处理禁止HCV感染者捐献血液、人体器官、其他组织和精子。告知HCV感染者性传播风险低，无需因感染本身改变性生活习惯（长期保持性关系的伴侣不需要采取屏障避孕法，其他人必须始终过“更安全”的性生活）本表格改编自“Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease.” Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1998;47(RR-19):1-39.指南建议1. 作为健康评估的一部分，所有具有HCV感染高危行为的人群均应接受筛查（I类，B级）。2. 存在HCV感染危险因素的人群（见表2）应进行相关检测以明确是否有HCV感染（I类，B级）。告知应通过标准临床措施劝告HCV感染者避免向其他人传播HCV病毒。由于暴露感染病毒的血液是HCV传播的最根本方式，因此，应告知患者尽量避免其他人接触他们的血液。这一点对于静脉注射毒品者非常重要，由于共用针头和其他被感染的器具，静脉注射毒品已成为HCV传播的最主要途径。表3列出了切断HCV传播途径的方法。指南建议3.应告知HCV感染患者避免HCV传播的途径和方法（见表3）（I类，C级）。实验室检查用于HCV感染的诊断和治疗的检测方法分为两类：血清学检测HCV特异性抗体的检测（抗HCV）；分子检测病毒核酸分子检测。这两种检测结果与疾病的严重程度或预后无关。血清学检测抗HCV抗体检测可用于筛查和诊断HCV感染，可通过免疫方法自血清或血浆中进行检测。美国食品与药品管理局（FDA）已批准2种酶免疫分析法（EIAs）用于临床，Abbott HCV EIA 2.0（Abbott Laboratories，Abbott Park，IL）和ORTHO HCV 3.0版ELISA（Ortho- Clinical Diagnostics，Raritan，NJ）以及1种增强版化学发光免疫分析法（CIA）VITROS 抗HCV分析法（Ortho-Clinical Diagnostics，Raritan，NJ）。目前应用的酶联免疫（EIA）法检测丙型肝炎患者的特异性可高于99。34假阳性多发生于丙型肝炎低流行地区人群的抗HCV检测。在免疫抑制的患者中，如HIV感染者、实体器官移植受者、低丙种球蛋白血症或者血液透析患者可出现抗HCV假阴性。35-37重组免疫印迹分析法，Chiron RIBA HCV 3.0 SIA（Chiron Corporation，Emeryville，CA）也得到了FDA批准。该检测法作为更特异的补充检测，用以证实EIA检测结果。38，39 然而，第三代EIA检测结果的特异性极高，超过了特定信号/断点比（例如上述Ortho和Abbott EIA检测法的比值大于3.8）。鉴于核苷酸检测法广泛普及，因此RIBA检测法现已很少用于HCV的诊断与治疗。40，41分子检测用于HCV RNA检测（定性检测）或定量（定量检测）的商品化检测法列表显示于表4和5。表4. FDA批准的用于检测HCV RNA的定性检测法检测法与生产商方法检测下限（IU/mL）检测用途Amplicor HCV v2.0（Roche Molecular Systems）人工RT-PCR 50诊断和监测Cobas Amplicor HCV v2.0（Roche Molecular Systems）半自动RT-PCR50诊断和监测Ampliscreen（Roche Molecular Systems）半自动RT-PCR小于50血筛查Versant HCV RNA定性检测法（Siemens Healthcare Diagnostics）半自动TMA10诊断和监测Procleix HIV-1/HCV 检测法（Chiron Corporation）人工TMA小于50血筛查缩写：RT-PCR，逆转录聚合酶链反应；TMA，转录介导的扩增表5. 用于血清/血浆HCV定量的检测法 检测法（生产商）方法IU/mL转换系数动态范围（IU/mL）FDA是否批准Amplicor HCV Monitor（Roche Molecular Systems）人工RT-PCR0.9拷贝/mL 600-500,000 是Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0（Roche Molecular Systems）半自动 RT-PCR 2.7拷贝/mL 600-500,000是Versant HCV RNA 3.0 Assay（bDNA）（Siemens Health Care Diagnostics）半自动bDNA信号扩增5.2拷贝/mL 615-7,700,000是LCx HCV RNA-定量检测法（Abbott Diagnostics）半自动 RT-PCR 3.8拷贝/mL 25-2,630,000 否SuperQuant（National Genetics Institute）半自动 RT-PCR 3.4拷贝/mL 30-1,470,000 否Cobas Taqman HCV检测法（Roche Molecular Systems）半自动即时PCR 43-69,000,000是Abbott RealTime（Abbott Diagnostics）半自动 RT-PCR 12-100,000,000 否过去人们普遍认为定性检测方法的敏感度高于定量检测，但随着实时定量聚合酶链反应（PCR）及以转录为媒介的扩增（TMA）的检测方法的应用，定量检测方法的敏感度可达到10至15 IU/mL，因此无需进行HCV RNA的定性检测。42，43以上述范围为检测下限、敏感度高的定量检测方法可用于治疗期间疗效的监测。目前应用的检测方法均具有很好的特异性，高达98至99。1997年世界卫生组织首次建立起HCV RNA核酸检测技术和国际单位，44现在以国际单位报告数据结果的方式较病毒拷贝数更为常用。44，45为了达到疗效监测的目的，治疗前后应用相同的实验室检测方法很重要。HCV基因分型基因分型对于丙型肝炎流行病学的研究具有重要作用，同时有助于对治疗应答情况的预测和疗程优化。根据病毒基因序列的差异达30，丙型肝炎病毒至少被分为6个主要基因型（基因1至6型）。46 基因型 1（亚型 1a和1b）在美国最常见，其次为基因型2和3。 较少见的基因型（基因型 4-6）的频率近年来有所增加，其原因与美国的文化差异增大有关。47目前有多种商品化检测法可用于测定HCV 基因型，包括5 非编码区的直接序列分析，包括Trugene 5NC HCV 基因分型试剂盒（Siemens Healthcare Diagnostics Division，Tarrytown，NY）；逆向杂交分析，使用位于5非编码区的基因型特异性寡核苷酸探针，即INNO-LiPa HCV II（Innogenetics，Ghent，比利时）以及Versant HCV 基因分型检测法 2.0（Siemens Healthcare Diagnostics Division，Tarrytown，NY）。在主要基因型中，错误分型率很低（小于3），混合基因型的出现少见。偶可出现样本无法分型情况（小于5）。原因通常为病毒载量较低、PCR扩增步骤出现问题或HCV基因组出现末端核苷酸变异。48急性和慢性HCV感染的诊断以及对检测结果意义的说明诊断急性或慢性HCV感染时，涉及到两个检测指标，即血清HCV抗体（抗HCV）和HCV RNA水平。HCV RNA定量在病毒水平上为丙型肝炎的治疗提供重要信息，因此推荐使用敏感度高的定量方法检测血清HCV RNA水平。急性和慢性HCV感染的鉴别依赖于不同的临床表现：是否有症状或黄疸出现，既往是否有ALT升高病史以及异常持续时间等。急性暴露后2周，即可检测到血清HCV RNA，而抗HCV在暴露8 - 12周前通常检测不到。在不同突变体中，HCV感染的这两个指标可出现变异，需要进行认真分析以明确其诊断意义（见表6）。表6. HCV检测指标的意义抗HCVHCV RNA意义结合临床情况考虑急性或慢性HCVHCV痊愈或急性感染后低病毒血症期早期急性HCV感染、慢性HCV感染免疫抑制状态或HCV RNA假阳性非HCV感染表7. 组织学分期评分系统的比较分期IASL 51Batts-Ludwig 52Metavir 53Ishak 540无纤维化无纤维化无纤维化无纤维化1轻度纤维化汇管区纤维化扩大汇管区纤维化扩大部分汇管区纤维化扩大小的纤维间隔形成2中度肝纤维化偶见桥接结构和纤维间隔形成汇管区纤维间隔形成广泛汇管区纤维化扩大小的纤维间隔形成3重度肝纤维化大量桥接结构和纤维间隔形成小叶中心纤维间隔形成广泛汇管区纤维化扩大并偶见汇管间桥接结构4肝硬化肝硬化肝硬化广泛汇管区纤维化扩大及明显的桥接结构（汇管区间及汇管区与小叶中心之间）5明显的桥接纤维化并偶见结节（不完全肝硬化）6肝硬化情况之一是在近期出现ALT水平升高的个体中检测到抗HCV和HCV RNA。该情况符合近期暴露风险后的急性HCV感染、慢性HCV感染加重或慢性HCV感染患者中另一种原因所致的急性肝炎。另一种情况是检测到抗HCV，但HCV RNA检测结果阴性。这可能表示急性HCV感染患者中HCV RNA被一过性清除、假阳性或假阴性结果或HCV感染痊愈，后者最常见。建议4至6个月后复查抗HCV和HCV RNA，证实HCV感染痊愈。相反情况抗HCV阴性，但HCV RNA阳性提示为抗体产生之前的急性感染早期或免疫抑制患者慢性HCV感染，此外，也有可能为HCV RNA假阳性结果。在所有情况下，均应在4至6个月后复查抗HCV和HCV RNA。最后，如患者的ALT水平升高而抗HCV及HCV RNA均为阴性，考虑可除外急性或慢性丙型肝炎，应考虑其他诊断。推荐4至6个月后复查抗HCV以进一步明确。指南建议4.可疑急性或慢性HCV感染的患者应首先检测抗HCV（I类，B级）。5.出现下列情况时应进行HCV RNA检测：a）抗HCV检测阳性的患者（I类，B级）。b）考虑进行抗病毒治疗的患者，应选择敏感的定量检测方法（I类，A级）。c）抗HCV阴性的免疫受损患者，合并不明原因肝脏疾病或怀疑HCV感染者（I类，B级）。6.HCV感染患者在进行以干扰素为基础的治疗之前必须进行HCV基因分型，以协助制定个性化治疗方案，选择合适的药物剂量和疗程并评估预后（I类，A级）。肝组织活检和肝纤维化的无创检测指标肝组织活检的主要作用表现为以下3点：1.帮助了解肝脏损伤程度；2.鉴别肝脏损伤的病理特点以指导治疗；3.及时发现晚期肝纤维化或肝硬化，对监测肝细胞癌（HCC）和/或筛查静脉曲张具有重要意义。肝组织活检可对肝损伤程度进行分期、分级病理诊断，并且根据得到的肝脏病理特点可推测肝脏损伤的进展方向。49肝脏损伤的分级定义了坏死性炎症的活动程度，分期则用于评估肝纤维化的程度及肝硬化的出现。目前几个常用的评分系统包括法国的METAVIR标准、Batts-Ludwig标准、国际肝脏研究协会（IASL）标准及Ishak评分系统50-54（见表7）。常见的可能影响疾病进展并抑制对治疗应答的两个因素为肝细胞脂肪变性49，55，56和肝细胞含铁量过剩57。这两种病理特点的出现并不妨碍丙型肝炎的初治，但可提供更多关于治疗应答情况的信息。58-60肝组织活检被广泛视为定义肝脏损伤情况的“金标准”，但由于该检查为有创操作，存在风险（如疼痛、出血和其他脏器穿孔等）；63，64可能发生采样错误；65需要专家小组给出组织病理学诊断；增加医疗费用；并对患者造成焦虑。因此，存在一定的局限性。61，62目前，专家正在寻找能够反映肝纤维化程度的无创血清学标志物。66但这些血清学指标只有利于评价肝纤维化的两个极端情况轻微纤维化和肝硬化，对于评价处于中间阶段的纤维化或追踪肝纤维化进展的意义不大。66近年来新出现了利用超声和低频弹性波来检测肝脏弹性的肝纤维化无创诊断方法瞬时弹性成像，67它可以改善确定肝纤维化程度的能力，不需要进行肝组织活检，与其他无创标记物合用时尤其有用。68由于该方法尚未被FDA批准，且在肥胖患者中，该方法诊断纤维化的成功率低。此外，有证据表明，坏死炎症活动性高的急性病毒性肝炎患者，即使没有纤维化，瞬时弹性成像评分也会增高。69，70因此，该方法尚不能替代肝组织活检。由于80以上的HCV基因2和3型感染患者对标准治疗能够达到持续病毒学应答（SVR），因此肝脏活检可不作为必检项目。对于那些SVR可达到近50的高加索人种和SVR达30的非裔人种，是否应该进行肝组织活检仍有争议。71-73对于少见的基因分型（4至6型）患者是否该进行肝组织活检仍没有定论。尽管过去人们认为肝组织活检是基因型1感染患者中明确纤维化分期的常规检查，62但如今对于这个问题存在争议，并有可能作出修订。肝组织活检的支持者认为，目前的抗病毒疗法难度大且费用高，因此，如果肝组织学检查提示轻微至中度纤维化，即分期不超过2，则可暂停或延迟治疗（见表7），尤其是对于长期感染患者。这些患者的肝病缓慢进展，不一定是致其死亡的最终原因。74-76然而，晚期纤维化，即分期 3者建议接受抗病毒治疗（见表7）。然而，必须注意的是，尽管肝组织活检可以提供有用的信息，但不是制定治疗决策的必要操作。如果进行肝组织活检，且暂停治疗，常规措施是4至5年后再次进行活检，如果出现疾病进展，应考虑恢复治疗。77早期观点认为，出现HCV基因型1感染且转氨酶水平持续正常的患者不需要肝组织活检，这些患者的肝病程度较轻，并且治疗对他们有害，但如今，这个观点已被推翻。78目前发现，多达四分之一的此类患者可出现严重的纤维化，78-81并且治疗应答与血清转氨酶水平异常的个体相似。82-84因此，必须根据是否考虑治疗，并综合感染持续时间和晚期肝病的其他指标（例如血小板计数）、病毒基因型和患者进行肝组织活检的意愿和治疗动机等因素，决定是否进行肝组织活检。如果未进行肝组织活检并且未进行治疗，患者应继续接受监测，至少每年一次，如果转氨酶水平异常，且出现其他提示肝病进展的指标，应进行肝组织活检。指南建议7.对于慢性HCV感染的患者，如患者本人和医疗保健提供者希望了解肝纤维化分期以评估预后或为进一步指导治疗，可考虑进行肝组织活检（a类，B级）。8.目前已出现无创检测指标，可能帮助判断HCV感染患者是否出现晚期肝纤维化，但并不能在临床实践中代替肝组织活检的作为常规检查（b类，C级）。HCV感染的初治治疗指征的验证丙型肝炎自然病史相关研究显示55至85急性丙型肝炎患者将转为慢性感染。76，85，86与年龄更大的急性HCV感染的患者相比，婴幼儿及年轻女性感染后自发病毒清除率更高。86慢性HCV感染与感染者以及接触者相关：前者存在肝硬化和/或肝细胞癌风险，后者存在病毒暴露导致感染的风险。25到30岁之间感染的患者，进展为肝硬化的危险为5至25。87，88一项随访20至30年的前瞻性研究结果提示，年轻女性和儿童时期感染HCV发生肝硬化的可能较小（1至3）。75，89-92在转诊至三级医院的患者参加的回顾性研究中，肝硬化发生率较高，为20至25，但该数据可因转诊偏倚而高估。93，94高龄、肥胖、免疫抑制（如合并HIV感染）及每日饮酒达50g以上均可促进肝硬化的发生，但导致肝纤维化进展的确切饮酒量尚且未知。95-98一旦发生HCV相关的肝硬化，10年发展成为失代偿肝病的可能为30，肝细胞癌年发生率为1至3。99鉴别存在疾病进展风险的个体难度较大。目前，主要根据肝组织活检病理结果应用经验证的评分系统（如Ishak、IASL、Metavir或者 Batts-Ludwig评分系统）进行肝纤维化程度的评估。94，96，100没有或轻微肝纤维化的患者（Ishak 0至2期; Metavir、IASL和Batts-Ludwig 0至1期）10至20年后发生肝脏并发症或肝脏导致死亡的风险较低，但是，桥接纤维化（如Metavir 3期，见表7）的出现则是肝脏损害进展为肝硬化的预兆。因此，一旦发现该病理变化则建议进行治疗。101HCV感染还可以引起包括2、3型混合性冷球蛋白血症在内的肝外病变。若出现有症状的冷球蛋白血症，则无论肝脏损伤分期结果如何均应进行抗病毒治疗（参见肾病患者治疗章节）。治疗目标及结局 HCV感染治疗的目标为阻止HCV感染相关的并发症和死亡发生。由于慢性HCV感染进展缓慢，不易证明阻止肝病并发症的疗效。因此，以病毒学参数代替临床终点对治疗应答情况进行评估。短期结局以生化学（血清ALT水平正常化）、病毒学（以灵敏的PCR方法检测血清HCV RNA转阴）及组织学（坏死性炎症评分增加2分并且纤维化程度无恶化）等相关指标评价。71，72根据与治疗的时间关系，治疗过程中可能出现几种病毒学应答情况。最重要的是持续病毒学应答（SVR），定义为治疗结束至随访24周时以灵敏的PCR方法检测血清HCV RNA为阴性（见表8，图1）。这通常被视为“病毒学治愈”。尽管如此，患者在数年后仍可进展为肝细胞癌，特别是在达到SVR时已存在肝硬化的患者。102治疗终点应答（ETR），定义为在24周或48周治疗结束时病毒为阴性。ETR不能准确预测是否出现SVR，但它是后者的必要条件。快速病毒学应答（RVR）定义为治疗4周时血清HCV RNA水平低于50 IU/mL的检测下限，是能达到SVR的良好预测因素。103，104 早期病毒学应答（EVR）定义为治疗12周时血清HCV RNA转阴或定量检测与基线相比降低2个对数级（Log）以上。未能达到EVR是不能获得SVR的最准确的阴性预测指标。72，105-107因此，监测病毒动力学可以预测是否会出现SVR。病毒学突破表示治疗期间HCV RNA重新转为阳性，病毒学复发指达到ETR并停药后血清HCV RNA又转为阳性。治疗24周后血清HCV RNA水平降低未达2个对数级为无应答者。其中HCV RNA 水平下降2个对数级以上，但始终未能转阴称为部分无应答者。表8. 治疗期间病毒学应答种类及定义病毒学应答定义临床应用快速病毒学应答（RVR）治疗4周时灵敏PCR定量检测血清HCV RNA阴性可缩短基因2和3型患者或低病毒载量的基因1型患者疗程早期病毒学应答（EVR）定量检测血清HCV RNA降低2个对数级（Log）以上（部分EVR）或治疗12周时转阴（完全EVR）。SVR阴性预测因子治疗终点应答（ETR）在24周或48周治疗结束时HCV RNA为阴性持续病毒学应答（SVR）治疗结束至随访24周时检测血清HCV RNA为阴性长期对治疗产生应答的最佳预测因子病毒学突破治疗期间再次出现HCV RNA阳转复发治疗结束后再次出现HCV RNA阳转无应答治疗24周后未能清除血清HCV RNA完全无应答治疗24周后血清HCV RNA水平降低未达2个对数级（Log）部分无应答治疗24周后HCV RNA水平下降2个对数级（Log）以上，但始终未能转阴慢性HCV的最佳治疗：聚乙二醇化干扰素-和利巴韦林目前针对慢性丙型肝炎的推荐治疗方法为联合应用聚乙二醇化干扰素-与利巴韦林。三个关键性随机临床试验的结果证明，聚乙二醇化干扰素-与利巴韦林联合应用优于普通干扰素和利巴韦林联合疗法。71-73尽管无直接可比性，但这三个试验定义了几个关键治疗因素，包括合适的药物剂量、疗程的优化以及基因1型和基因2、3型感染患者的个体化治疗方案。目前在美国批准应用两种聚乙二醇化干扰素，一种是聚乙二醇化干扰素-2b（Peg-Intron，Schering Plough Corp.，Kenilworth，NJ），是一个12 kd大小的线性聚乙二醇（PEG）共价连接于普通干扰素-2b分子上构成；聚乙二醇化干扰素-2a（Pegasys，Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ）是一个40 kd分支PEG共价连接到普通干扰素-2a分子上构成的。108这两种不同形式的聚乙二醇化干扰素剂量不同。聚乙二醇化干扰素-2b的最佳剂量为按体重给药，每周1.5 g/kg（见图2）。早期注册临床试验推荐联合利巴韦林用量为每日800 mg。而后来的基于社区的研究显示，HCV基因1型患者联合利巴韦林按体重给药疗效更好（体重65 kg者，每日800 mg； 65 kg体重85 kg者，每日1000 mg；85 kg体重105 kg者，每日1200 mg；105 kg体重125 kg者，每日1400 mg）。71，109聚乙二醇化干扰素-2a使用剂量为每周180 g，皮下注射给药，联合利巴韦林，每日1000 mg（体重 75 kg）或每日1200 mg（体重75 kg）（见图2）。72注册临床试验强调了利巴韦林的两个重要作用，一是能够促进ETR，更重要的是，与聚乙二醇化干扰素单药治疗相比，能够明显降低复发率。第三个关键性随机试验根据病毒基因型给出了优化疗程的建议。根据试验结果制定疗程如下：HCV基因1型患者，应联合聚乙二醇化干扰素-2a及按体重给药的利巴韦林治疗48周；HCV基因2和3型患者，应联合聚乙二醇化干扰素-2a及低剂量利巴韦林（每日800 mg）治疗24周。73关于HCV基因4型患者的治疗，6个随机临床试验的荟萃分析结果显示联合聚乙二醇化干扰素和按公斤体重给药的利巴韦林治疗48周为最佳治疗方案。110而另外一个随机临床试验建议联合聚乙二醇化干扰素-2b和固定剂量的利巴韦林（每日10.6 mg/kg）治疗36周，可明显提高EVR的出现率，但这一试验结果仍有待进一步证实。111图1. 病毒学应答的示意图。RVR，快速病毒学应答（根据灵敏PCR检测法，第4周血清HCV病毒被清除）；EVR，早期病毒学应答（HCV RNA水平与基线水平相比下降 2个对数级或治疗第12周HCV RNA转阴）；SVR，持续性病毒学应答（停止治疗后24周 HCV RNA转阴）；复发，停止治疗后，血清中再次出现 HCV RNA；无应答者，经过为期24周治疗后，血清HCV RNA未能清除；部分无应答者，HCV RNA水平下降2个对数级，但第24周的HCV RNA仍为阳性；完全无应答者，经过为期24周治疗后，HCV RNA未能下降2个对数级。 图2. 在2项美国注册临床试验中，对聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的病毒学应答71，72 ETR，治疗末应答；SVR，持续性病毒学应答。由于全球范围内HCV基因5和6型病例数有限，因此在临床试验中并未提到这部分患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的治疗。最近，一项关于HCV基因6型患者治疗的回顾性研究显示，应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗48周有效，而24周更佳。112而用于HCV基因5型感染的患者治疗药物剂量和疗程推荐的数据不足。目前，治疗难点主要在于需要何种新方法提高下列患者的SVR率：（1）基因1型HCV感染且高病毒载量的患者；（2）HCV感染的非洲裔患者（见下文）；（3）应用目前被认可的治疗方法未能达到SVR的患者。治疗前预测应答效果的因素治疗前对于应答效果的预测因素可以帮助患者了解其出现SVR的可能性。然而，不能因患者无良好的应答预测因素而不作治疗。SVR预测因素的数据来自几个不同来源：有着严格的入选和排除标准，不能准确反映HCV一般患者人群的注册研究；严格程度不如前者的基于社区的研究；和男性为主的退伍军人事务部数据库，因此它也不能反映HCV一般患者人群。尽管有这些不足之处，但通过多变量分析发现了所有研究人群中SVR的2个预测因素：病毒基因型和治疗前病毒载量。71-73非基因1型（绝大多数为基因2和3型）和病毒载量600,000 IU/mL的患者中持续性病毒学应答率更高。73还有一些报道认为下列基线特征更易对治疗产生良好应答：每周1.5 g/kg聚乙二醇化干扰素治疗和利巴韦林剂量10.6 mg/kg；女性；年龄小于40岁，非非洲裔患者；低体重（ 75kg）；无胰岛素抵抗；ALT水平升高（高于正常上限3倍）；肝组织活检结果显示无桥接纤维化或肝硬化。71，72，113病毒动力学特征监测血清病毒清除率有利于对治疗应答情况的预测，并可协助优化疗程，同时作为慢性丙型肝炎患者的治疗停止标准。因此我们根据患者的病毒动力学特征制定个体化治疗方案，可以减少聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的暴露，一定程度上减少副作用并节省医疗资源。早期病毒学应答（EVR）EVR具有良好的阴性预测价值，未出现EVR的绝大多数患者最终均出现无应答情况。两个多中心、回顾性临床试验结果显示，在初治基因型1感染患者中，治疗第12周血清 HCV RNA未下降2 log或更多与治疗无应答有强相关性。72，105 97至100未取得EVR的基因1型初治患者均未能取得SVR。因此未取得EVR的患者可于早期停止治疗，不会影响其达到SVR的机会。相反的，由于仅有65至72的患者取得EVR的患者最终达到SVR，因此EVR并不是SVR出现的准确预测因素。而与治疗12周时HCV RNA水平下降2 log相比，完全EVR（治疗12周时HCV RNA转阴）是更好的SVR阳性预测因素，数据分别为83与21。105在HCV 基因型 2和3感染患者中，EVR的临床用途不大，其原因是大多数患者在治疗第12周前病毒已被清除，并产生治疗应答。快速病毒学应答（RVR）人们也对更早时间点的病毒学应答进行检验，以减少治疗暴露和副作用。无论何种基因型和治疗方案，取得RVR是出现SVR的良好的阳性预测因素。107但是仅有15的HCV基因1型患者和66的基因2和3型的患者能够达到RVR。107，114一项关于RVR预测价值的回顾性研究显示，应用聚乙二醇化干扰素-2a治疗的HCV基因1型患者若取得RVR，则达到SVR的可能性为91；若取得完全性EVR，则达到SVR的可能性为75；若在治疗24周时HCV RNA转阴，则最终达到SVR的可能性为45。107由于血清内病毒的快速清除，达到RVR的患者可以缩短疗程。104，107相反，由于RVR的阴性预测价值不大，因此，未达到RVR并不能作为停止治疗的依据。基因1型患者中RVR的应用两项分析表明，达到RVR的HCV基因1型患者可将疗程由48周缩短为24周。一项临床试验对联合聚乙二醇化干扰素-2a和固定剂量（每日800 mg）或按公斤体重给药（每日800 - 1,200 mg）的利巴韦林治疗24周和48周的慢性HCV感染患者进行事后分析。73在全部患者中，24治疗24周的基因1型患者达到了RVR，其中89的患者最终获得SVR，而未取得RVR的患者中19获得SVR。治疗48周的结果与此类似。104研究发现低载量HCV RNA（ 200,000 IU/mL）及HCV基因1b亚型为获得RVR的良好预测因素。另有一关于低病毒载量（600,000 IU/mL）的HCV基因1型患者的研究，这些患者联合应用聚乙二醇化干扰素-2b（每周1.5 g/kg）及不同剂量的利巴韦林（每日800至1400mg），115治疗24周的结果显示：SVR出现率为50，其中获得RVR的患者占49，获得SVR的患者比例为89。而未达到RVR的患者仅有20获得SVR。综合上述结果，建议获得RVR的HCV基因1型患者能以24周为疗程。基因2和3型患者中RVR的应用4个临床试验评估了慢性HCV基因型 2和3感染患者中利用RVR将疗程由24周缩短至12至16周。116-119尽管入选标准、治疗方案和试验设计不同，这些试验无直接可比性，但这些试验的结果表明，获得RVR的基因2和3型患者可将疗程缩短到12至16周，其原因是第12至 16周的SVR率（62- 94）与第24周的SVR率（70- 95）相似（见表9）。缺点是缩短疗程后存在复发率升高的问题，治疗24周复发率在3至13，而治疗12至16周复发率为10至30。重要的一点是，复发的患者再次经过标准的24周治疗后，绝大多数仍可达到SVR。在对这一项研究进行的多变量分析中，未确定RVR的预测因素。117这4个临床试验结果显示，HCV基因型2、基线期HCV RNA载量偏低（ 800,000 IU/mL）和无桥接纤维化或肝硬化出现为SVR的良好预测因素。118未达到RVR的基因2和3型（绝大多数为基因3型、高病毒载量和桥接纤维化或肝硬化患者）患者在治疗第24周的SVR率很低，这些患者可能通过延长疗程改善疗效，但尚未作前瞻性评估。根据这些结果，达到RVR的HCV 基因型 2或3 感染患者可将疗程缩短至12至16周。然而，最近一项关于1,469名基因2和3型患者的多国、多中心临床试验得出的结果却和上述试验结果不同。患者随机接受聚乙二醇化干扰素-2a（每周180 g）及利巴韦林（每日800 mg）治疗，为期16周或24周，不根据RVR进行分层。试验结果提示，在治疗第24周患者的SVR率为76，治疗16周的SVR率为65，前者疗效更为明显（p0.001）。即使达到RVR的不同疗程患者获得SVR率也存在差异（分别为85和79）。114能够解释上述不同试验结果的一个因素可能为后者应用了固定剂量的利巴韦林（800 mg），而其他试验利巴韦林均是按照公斤体重给药。因此，计划治疗24周的基因2和3型患者若达到RVR可将疗程减至12和16周。但要告知患者该方案可能会增加复发率，表9. 在基因型 2和3 HCV感染患者中，根据RVR分层，比较短程与标准疗法的研究概要 试验/给药方案aPegIFN -2b 1 g/kg/wk & Rbv 1,000-1,2000 mg/d 117bPegIFN -2b 180 g/wk & Rbv 800-1,200 mg/d 118cPegIFN -2b 180 g/wk & Rbv 1,00-1,200 mg/d 119dPegIFN -2b 180 g/wk & Rbv 800 mg/d 114N2831531501,469Gt 2762610050Gt 32474050治疗持续时间/12 I周24 II周24 III周16 1周24 2周24 3周16周24周16周24周n113807071711150100732731RVR100064100100086876764ETR956879948572100988982SVR85647682803694956270REL96413550633013a在基线期，患者被随机分入24周的标准疗法（第III组）或根据第4周的HCV RNA检测结果分入疗程可变组：HCV RNA阴性-治疗持续时间为 12周（第I组）或HCV RNA阳性-治疗持续时间为24周（第II组）。b所有接受4周治疗的患者，出现RVR（HCV RNA600 IU/ml）的患者随机分入16周（第1组）或24周（第2组）治疗。 HCV RNA 600 IU/ml的患者接受24周的治疗（第3组）。c患者按1：2的比例随机接受16或24周的治疗。d患者随机接受16或24周的治疗。缩写：Gt，基因型；n，人数；Rx，治疗；REL，复发者。一旦复发，则建议治疗持续24周或48周。HCV基因3型的高病毒载量患者较基因2型或基因3型低病毒载量的患者应答率低，因此，建议前者延长疗程。关于难治性HCV感染人群（包括非洲裔、肝硬化和HIV重叠感染的患者）并无相关数据报道，因此上述疗程制定方案并不适于这些人群。基因4型患者中RVR的应用我们同样对HCV基因4型的患者RVR对疗效的预测作用进行了研究。这些患者联合应用聚乙二醇化干扰素-2b（每周1.5 g/kg）和利巴韦林（每日10.6 mg/kg）治疗，固定疗程48周或根据应答情况不同制定不同的疗程：达到RVR者治疗24周；达到cEVR者治疗36周；病毒清除超过12周者治疗48周。111结果显示获得RVR的患者SVR率为86，获得cEVR的患者为76，12周后病毒转阴的患者SVR率为56，而治疗48周患者SVR率为58。这些试验结果显示获得RVR的基因4型患者可以缩短疗程。增加剂量和延长疗程的作用提高难治性患者的SVR率的方法包括增加聚乙二醇化干扰素和/或利巴韦林