贝伐单抗在晚期NSCLC中的研究进展

贝伐珠单抗一线治疗NSCLC最新数据更新,郑州大学附属肿瘤医院生物治疗科2014.10.16,我们已经知道了什么？,既往关键数据更新,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,1线：安维汀+CP vs CP3,2008,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇CPem = 顺铂+培美曲塞CG = 顺铂+吉西他滨,Sandler, et al. NEJM 2006,1.00.80.60.40.20,06121824303642,生存期 (月),总生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,安维汀 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),E4599：在非鳞癌中OS首次超过12个月,347178341230345214631850351200571200,Placebo + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,No. at risk,Bev 15mg/kg + CG,1.00.80.60.40.20,Time (months),0612182430,PFS比例,Manegold et al. ESMO 2008,AVAiL：两个剂量组总体人群PFS显著延长,SAiL中国人群：DCR和ORR远好于 全球人群数据,Roche Data on File 2011.,全球数据：DCR=88.7%ORR=50.8%,SAiL中国人群：OS和TTP数据亦好于欧美人群,E4599 和 AVAiL 研究都证明贝伐珠单抗联合以铂为基础的化疗疗效优于对照组，且对照组的治疗结果与过去 10 年发表的文献中记载的结果相似，具可比性SAiL 研究在疗效方面：OS 超过 18 个月， PFS 超过 8 个月，疗效结果与两项关键性研究的结果一致，中国病人显示疗效更好的趋势,Roche Data on File 2011. Sandler et al. NEJM 2006. Reck et al. JCO 2009.,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 20093. Manegold, et al. ESMO 2008; 4. Crin, et al. ASCO 2009,安维汀+化疗：一线疗效被多项试验证实,6.2,6.5,6.7,12.3,13.4,13.6,14.6,7.8,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 20064. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇CPem = 顺铂+培美曲塞CG = 顺铂+吉西他滨,2009,2010,1线：安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9,1L维持：厄洛替尼 vs 安慰剂8,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,2008,1线：CPem vs CG4,1线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,7,1线维持：培美曲塞 vs 安慰剂5,2000,化疗1,1线：安维汀+CP vs CP3,OS 长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,生存期 (月),OS概率,1.00.80.60.40.20,0612182430364248,Avastin + CP (n=300)CP (n=302),10.3,14.2,安维汀为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益,ECOG 4599腺癌亚组分析显示：安维汀为基础治疗腺癌患者OS达到14.2月,E4599腺癌亚组分析显示：安维汀为基础治疗显著提高腺癌患者PFS,Sandler, et al. JTO 2010,Bevacizumab was administered until disease progression,中位OS（月）,Bev +CP,CP,安维汀为基础的治疗(E4599)3,顺铂+培美曲塞(JMDB)1,顺铂+长春瑞滨+ 西妥昔单抗(FLEX)2,Cis/pem,Cis/gem,Cis/vin +cetuximab,Cis/vin,HR=0.84,HR=0.94,HR=0.69,n=436,n=411,n=277,n=255,n=302,n=300,10.9,10.3,10.3,12.6,14.2,12.0,1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 20093. Sandler, et al. JTO 2010,贝伐+化疗治疗腺癌较其他方案OS可延长2个月,6,12,18,n=436,n=411,n=277,n=255,n=302,n=300,NCCN v2012.2 英文版:安维汀+化疗成为非鳞型mNSCLC的一线标准治疗,我们还想知道什么？,Q1：贝伐到底要维持治疗多久？,生命不息，贝伐不止？是否需要治疗到PD？,贝伐珠单抗治疗热点问题探讨,Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益具有合理性。,临床研究： AVAPERL: 研究设计a,a随机、开放、III期研究; b贝伐珠单抗剂量 = 7.5 mg/kg; 培美曲塞剂量 = 500 mg/m2; 顺铂剂量 = 75 mg/m2.RECIST-相关终点的评价自诱导前阶段起,ESMO AVAPERL研究,一线培美曲塞顺铂安维汀之后的维持治疗 培美曲塞安维汀 安维汀 培美曲塞安维汀安维汀,培美曲塞安维汀培美曲塞？,推荐维持治疗到疾病进展,维持治疗疗程越长，生存获益越大如果允许，尽量延长治疗疗程,Q2：贝伐是否可与EGFR-TKI联合？,强强联合？,贝伐珠单抗治疗热点问题探讨,贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC的临床研究,主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点：生物标志物评估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,主要终点PFS：独立评估,EGFR突变状态与PFS,PFS亚组分析,安全性事件（发生率20%）,生活治疗评估,该研究总结,贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长：mPFS 9.716个月联合治疗组ORR达到69%，DCR达到99%未发现新的安全性事件联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量OS数据还未成熟贝伐单抗联合厄罗替尼有望成为EGFR突变的晚期NSCLC新的标准治疗方案选择。,强强联合或许更好,Q3：老年患者可否接受贝伐治疗？,贝伐珠单抗治疗热点问题探讨,SAiL研究老年患者亚组分析：安全性,大于65岁组和小于等于65岁组两组比较：安维汀特别关注AESI 两组发生率相似（70.8% vs 68.3%）；任何级别的出血在38.2%和38.3%，两组接近；任何级别高血压两组分别为33.1%和30.6%；任何级别蛋白尿两组分别为33.4%和29.3%,SAiL研究老年患者亚组分析：疗效,大于65岁组和小于等于65岁组两组比较：OS： 两组均为14.6个月TTP： 8.2 vs 7.6月ORR： 49.3% vs 52.4%,大型观察性研究ARIES结果（疗效）,Wozniak et al. EMCC 2011,ARIES老年患者亚组分析表明，除了大于80岁以上的高龄老人外，其余年龄段获益相似,大型观察性研究ARIES结果（安全性）,Wozniak et al. EMCC 2011,分析表明，老年患者与=2.5ml的鲜血）患者不应接受贝伐治疗研究显示，没有临床或影像学特征（包括空腔形成和中央肿瘤位置）为接受贝伐珠单抗治疗的患者发生重度肺出血的可靠预测因素。大血管浸润及支气管血管浸润、肿瘤包绕或临近血管可预测肺出血。能否接受贝伐治疗并不受到患者年龄、体力状况、服用抗凝或抗血小板药物的影响。目前最佳的NSCLC患者肺出血处理方法尚未建立，在这个过程中，介入科和外科可能在挽救过程中有重要作用。将来的主要研究方向是肺出血发生的病理生理机制以及与抗VEGF药物的相互关系，肺出血发生的危险因素等。,M. Reck et al. Annals of Oncology November 4, 2011。,肿瘤侵犯大血管大咯血史明显的心功能不全,CNS转移经控制的高血压中央型肿块ECOG PS 2老年患者,大部分非鳞癌患者都