组织学分型晚期NSCLC个体化化学治疗的首要考虑

组织学分型：晚期NSCLC个体化化学治疗的首要考虑,主要内容,组织学分类,小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌 大细胞癌腺鳞癌 肉瘤样癌其他,腺泡状 乳头状 细支气管肺泡性 实性伴粘液腺,不同组织学类型的NSCLC所占比例,对12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过50%的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达88%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,全世界肺癌的组织学类型与性别分布*1,男性,女性,分布, 1998-2000,分布, 1998-2000,男性中，鳞癌的发病率降低，但是腺癌的发病率在每个国家都在升高2 。女性中，鳞癌与腺癌的发病率都在升高，以腺癌更为明显2 。,* 数据来源: 五大洲癌症发病率, 第九卷 (IARC). 不包括威尔士.1. Youlden DR, et al. J Thorac Oncol. 2008;3:819-831.2. Kaiser S, Gommer AM (RIVM). Lung cancer: occurrence. In: EUPHIX, EUphact. Bilthoven: RIVM, EUphactHealth StatusDiseases, disorders, injuriesCancerLung cancer, 16 July 2007.,腺癌,鳞癌,1/26/2011,腺癌,大细胞癌,1/26/2011,小结,科学客观的组织学分型是诊断NSCLC的前提。受益于电镜、免疫血清学、免疫组织化学及分子生物学的进步，组织学分型愈益深入、客观、细化。组织学分型有助于预后评估，指导NSCLC个体化治疗，尤其是化学治疗方案优选。,组织学类型既往的研究无显著差异,Non-Sqin E1594,Sqin E1594,E1594 回顾性分析显示：无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似,ECOG 1594 Schiller JH et al. N Engl J Med 2002;346:92-8.,2007年前组织学类型的预测和预后功能,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,组织学类型的预测和预后功能还不能确定,研究概况：该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献研究结果：有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有 14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：组织学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视,多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC检验,ESMO 2010-Ellis PM, 392p,小结,疗效无差异的解释：DDP抑制DNA合成；紫杉醇通过微管解聚稳定机制，抑制有丝分裂；NVB抑制肿瘤细胞微管整合阻抑纺锤体形成。疗效有差异根本原因：吉西他滨作为前药，脱氧胞苷激酶磷酸化。多靶点抗叶酸合成的新型化疗药，抑制胸苷酸合成酶TS，二氢叶酸还原酶DHFR，甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶GARFP酶，使嘌呤、嘧啶核苷生物合成减少。更多关注肿瘤生长微环境、桥联接、间质、转移浸润相关环节的药物设计，将引领化疗革命。,三项大型III期临床研究通过不同组织学类型与治疗的交互检验首次证明三靶点抗叶酸药物的疗效与组织学类型相关,不同组织学类型与治疗的交互检验，排除了组织学类型的影响是由统计学错误引起的可能三项大型III期临床研究证明三靶点抗叶酸药物对不同组织学类型的疗效明显不同，为晚期非鳞癌NSCLC患者各线治疗中的优先选择,Scagliotti GV. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(12): 1-7,影响NSCLC生存的预测因子,预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物ERCC1EGFR突变性别组织学类型：已日益受到重视,2010年晚期NSCLC患者的全身治疗模式,一线含铂两药或三药化疗方案,二线及后续治疗,不同组织学类型获得生存差异的前瞻性研究JMDB,IIIB/IV期NSCLC既往未接受全身性化疗ECOG PS 0-1N=1725,主要终点OS(非劣效性),两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松12,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,健择顺铂,PC：10.3m,GC：10.3m,HR (95% CI)： 0.94 (0.84, 1.05),总人群PC方案不劣于GC,培美曲塞顺铂,健择顺铂,PC：11.8m,GC：10.4m,HR (95% CI)： 0.81 (0.70, 0.94),非鳞癌亚组PC化疗显著提高OS,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB研究结果,JMEN：培美曲塞 vs. 安慰剂维持治疗,* 两组患者均接受叶酸，维生素 B12和地塞米松预处理,2:1 随机,使用下列一种方案诱导化疗4周期后达到CR, PR, or SD吉西他滨+铂类紫杉醇+铂类多西他赛+铂类,力比泰 500 mg/m2 + BSC* (d1, q21d) 直至疾病进展(N=441),安慰剂 + BSC* (d1, q21d) 直至疾病进展(N=222),随机化因素： 性别PS (0/1)分期(IIIB/IV)诱导化疗后最佳肿瘤疗效非铂类诱导化疗药物脑转移,所有完成4周期诱导化疗的患者在随机后都进行疗效评估预先设定根据组织学分型对疗效终点的分析,Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.,主要终点：PFS,JMEN主要终点：PFS 独立评审 (N=581),Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.,时间 (月),生存获益OS延长,3月,JMEN,Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.,JMEN非鳞癌亚组：OS 研究者评估 (N=482),时间 (月),5.2月,Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.,JMEI：培美曲塞 vs. 多西他赛二线治疗NSCLC,主要终点：OS（非劣效性）,Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597.,随机化,力比泰(N=283)500 mg/m2 IV q21d(叶酸 350-1000 g qd + 维生素 B12 1000 g q 9wk + 地塞米松 4 mg bid d-1, d0, d+1),多西他赛 (N=288)75 mg/m2 IV q21d(地塞米松 8 mg bid d-1, d0, d+1),入组条件：III/IV期NSCLC二线治疗PS 0-2,培美曲塞Median OS: 6.2 m,Survival Probability (%),培美曲塞Median OS: 9.3 m,多西他赛Median OS: 8.0 m,HR=0.778(95% CI: 0.6070.997) p=0.048,Survival Time (months),多西他赛Median OS: 7.4 m,HR=1.563(95% CI: 1.0792.264) p=0.018,Survival Time (months),非鳞癌* (n=399),鳞癌 (n=172),Survival Probability (%),Peterson, WCLC 2007 Scagliotti G, et al. Oncologist. 2009;14:253-263.,1009080706050403020100,1009080706050403020100,JMEI：组织学和总生存（OS）的回顾性分析,*非鳞癌腺癌，大细胞癌，其他/未确定分型,培美曲塞的治疗有效性受组织学类型影响,培美曲塞,多西他赛,PFS,Peterson, WCLC 2007 Scagliotti G, et al. Oncologist. 2009;14:253-263.,小结,三项研究证实，培美曲塞治疗NSCLC时，组织学类型的作用显著如何寻求更有价值的疗效预测因子？如TS表达水平,问题与展望,组织学类型的复杂性与再分亚型，混合亚型处理？借鉴肾癌、甲状腺癌、淋巴瘤等内科治疗模式术后辅助化疗阶段的组织学分型考虑分化程度：要细化结合组织学类型反映肺癌的生物学行为及本质优化TNM三级分类指标的考虑 一级：类