GMP和臭氧消毒

精品文档 1欢迎下载 GMPGMP 用臭氧发生器用臭氧发生器 我国 GMP 条例对药品生产 特别是无菌产品 有着极其严格的要求 在 GMP 验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法 与各种传统灭菌方法相比 臭氧灭菌有许多特点 因此 臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途 目前应用比较广泛 的有 对管道容器的灭菌 利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌 对原辅助材料和工作器具的灭菌 对密闭空间的灭菌 对药厂用水和灭菌处理 GMP 验证和国家 GMP 认证给臭 氧技术带来了前所未有的机遇 臭氧灭菌技术也给制药企业进行 GMP 验证和接受国家 GMP 认证提供了有力的武器 美 国食品药品管理局于 1962 1963 年制定和颁发了第一部 药品生产质量管理规范 GMP 至今 美国实施 GMP 已有 近 40 年的历史并在实践中做了几次修订 我国卫生行政部门在 1985 年实施 药品管理法 以后 于 1988 年根据 药品 管理法 规定 晌郎 孔橹 泄刈 移鸩莶 洳剂宋夜 谝桓觥禛 MP 条例 即 药品生产管理规范 作为 正式法规 然而 这个 规范 比较原则 又于 1990 年卫生部又组织了有关专家起草了 实施细则 于 1990 年 决定将 规范 和 实施细则 合并 编成 药品生产质量规范 修订本 并于 1992 年 12 月 28 日颁布 最近 根 据多年来在我国推行 GMP 和药品监督的实践 加上国际上实施 GMP 在建立统一组织机构执法方面经验 我国于 1998 年根据国务院指示 改革并统一了药品监督的机构 新组建了国家药品监督管理局 该局安全监督司又专门设立了药 品生产监督处 该处具体负责 GMP 执法工作 同时国家药品监督管理局又于 1999 年新颁布了 药品生产质量管理规范 GMP1998 年版 并制定了附录 该局又 印发了 药品 GMP 认证管理办法 和 药品 GMP 认证工作程序 GMP 是我国药品生产企业管理的基本法则 目前我 国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家 GMP 认证要求者就要被淘汰 就不能继续进行该药品生产 所以 当前企业越来越重视 GMP 的国家认证 也越来越要在认证之前 做好按国家规定的验证工作 在我国 GMP 中臭氧灭菌 是被推荐的重要灭菌方法之一 当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇 为了做到药品的菌检合格 要求药品生产和环境是合格的 不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别 表 1 1998 版 GMP 附录中对 GMP 的验证规定了尘粉和微生物的具体要求 表 2 GMP 对无菌药品的具体要求 表 3 表 1 不同剂型及工序的洁净度要求 100 级 不灭菌药品的灌封 分装 冻干 压塞 内包材处理 无菌原料药精烘包的暴露工序 可灭菌大针剂 50ml 灌封 1 万级 可灭菌针剂稀配 过滤 小针灌封 内包材处理 不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制 滴眼剂配制 灌装 10 万 级 不灭菌口服液的暴工序 不灭菌药品的轧盖 原料血浆的合并 非低温提取 深部外用药 可灭菌针剂浓配 30 万 级 可灭菌口服液的暴露工序 口服液固体制剂 表皮外用药 一般 表 2 洁净室 区 空气洁净度级别 尘粒最大允数尘粒最大允数 立方米立方米微生物最大允数微生物最大允数 洁净度级别洁净度级别 0 5um 5um 浮游菌 立方米沉降菌 皿 精品文档 2欢迎下载 100 级 3 500051 10 000 级 350 0002 0001003 100 000 级 3 500 00020 00050010 800 000 级 10 500 00060 000 15 表 3 新版 GMP 对无菌药品的要求 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂 100 级或 10 000 级背景下 的局部 100 级 大容量注射剂 50 毫升 的灌封 10 000 级 注射剂的稀配 过滤 小容量注射剂的灌封 直接接触药品的包装材料的最 终处理 终灭菌药品终灭菌药品 100 000 级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配 100 级或 10 000 级背景下的 局部 100 级 灌装前不需除菌滤过的药液配制 注射剂的灌封 分装和压塞 直接接触药 品的包装材料的最终处理的暴露环境 10 000 级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖 直接接触药品的包装材料 非最终灭菌非最终灭菌 药品药品 100 000 级最后一次精洗的最低要求 水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求 为了达到上述要求 我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢 当前有四种灭菌方法 其中臭氧灭菌是其中的一项重要方 法 但无论用什么样的消毒方法 都要达到上述规定 臭氧灭菌也不例外 臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手 段 人们对它的要求更严而且更为省事易行 否则就难以立足 所以说 GMP 验证对臭氧灭菌提出了严格要求 一 臭氧灭菌在药品生产上的应用 1 传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点 传统的灭菌方法主要有三种 一是紫外线灭菌 二是试剂灭菌 三是加热灭菌 这些方法已被人们习惯使用 其安全 性可靠性已被长期的实践所确认 人们对它们放心 但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷 紫外线以光波辐射作用杀菌 光波为直线传播 其照射强度与距离平方成反比 只有照射到的位置且达到照射标准才 有杀菌效果 并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱 紫外线灭菌的主要问题在于 它穿透能力小 在 紫外线照射不到的地方 消毒效果不好 其杀菌能力随着使用时间的增加而减小 而且灯管寿命短 更换过于频繁 运行费用高 化学试剂灭菌 药味大 不能自然排出 需要空调长时间置换新风 从而增加了能耗 同时也存在二次污染的问题 剩余的药物直接排入大气 造成对周围环境的污染 如甲醛熏蒸 操作麻烦 熏蒸时间长 有二次污染物 对人体有一定的危害 做一次甲熏蒸 需 8 个小时 残留物附着洁净的墙壁上和设备的表面上 需要擦除 在消毒后的几天内 其悬浮粒子数会增加 而且 要求风管为不锈钢管 这也增加了一次性投资费用 精品文档 3欢迎下载 加热灭菌包括干热和湿热 其缺点是温度高 能耗大 有的物品如原材料 仪器仪表 塑料制品等就不宜加热 以上三种灭菌方法的弊端是客观存在 但在没有更好的方法替代之前 人们还只好用它 如果能够做到充分发挥臭氧 的优点 弥补上述方法的缺点 就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道 臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点 较高的扩散性 臭氧为气体 扩散性好 无死角 浓度分布均匀 杀菌能力强 臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当 高于其它消毒剂 广谱性 适合多种致病微生物 对大肠杆菌 沙门氏菌 金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒 真菌等多种微生物均有 很好的杀灭作用 原料易得 臭氧制备是利用我们周围的大气制取 不需储藏设施 节省原料储储所需的占地面积 环保性 臭氧能快速分解成氧气和单原子氧 单原子氧又可自身结合成氧分子 故没有二次污染的问题 被公认为是 绿色消毒剂 附 在我国的 GMP 验证中 对臭氧有一段全面的介绍 科学研究表明 臭氧具有强烈的杀菌作用 臭氧 O3 的消毒原理是 臭氧在常温 常压下分子结构不稳定 很快自行分解成氧气 O2 和单个氧原子 O 后者具有很强的活性 对细菌有极强的氧化作用 臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶 从而破坏其细胞 膜 将它杀死 多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子 O2 不存在任何有毒残留物 故称无污染消毒剂 它不但对各种细菌 包括肝炎病毒 大肠杆菌 绿浓杆菌及杂菌等 有极强的杀灭能力 而且对杀死霉素也很有效 另外在我国卫生部 1991 年颁布的 消毒技术规范 中 对臭氧的杀菌作用 使用范围及使用方法都有明确的规定 其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定 4 12 2 杀菌作用 臭氧是一种广谱杀菌剂 可杀灭细菌霉体和芽胞 病 毒 真菌等 可破坏肉毒杆菌毒素 臭氧在水中的杀菌速度比氯快 以上这些都是我们国家的法规 充分说明了臭氧灭菌的原理和特点 它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据 也是臭 氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力 2 药品生产中应用范围 尽管在我国的 GMP 验证中早已推荐了臭氧灭菌方法 但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来 用得比较 成功的有以下几个方面 一 容器的消毒灭菌 在药品生产中 坛坛罐罐用得很多 分别用管道阀门 仪表连接起来 组成一个生产单元 对它的消毒 传统方法中 比较好的是用酒精浸泡 反应罐 贮存罐小的一吨半吨 大的十吨几十吨 都要灌满酒精 酒精用量之多可想而知 精品文档 4欢迎下载 消毒完毕后 再将酒精放掉 但在转弯抹角处 仪表阀门的接头处 还会有酒精的残留 去除这些残留酒精 要用氮 气吹 直到吹干为止 酒精用量多 消毒时间长 操作过程复杂 用高压蒸汽也存在同样的问题 都很费力 现在用臭氧消毒技术来代替 相对来说要省事得多 具体方法是 将高浓度的臭氧直接打入管道容器 保持臭氧尾气 有一定的浓度 就可以达到消毒灭菌的要求 因为是对管道容器进行内表层的消毒 所以臭氧浓度用的高一点 我们 的设计浓度大于 50ppm 用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显 臭氧发生器可以流动使用 对不同的罐进行消毒 每个生产单元在每 次换料前 都可以及时得到消毒 使用效率很高 很方便 不要用那么多的酒精 不要用氮气 也不要用高压蒸汽 所以在制药厂就能够得到推广 二 中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂 一般来说 洁净区面积较大 多用中央空调净化系统完成对 各洁净区的净化消毒 传统的消毒方法是用甲醛熏蒸 如上所述 甲醛熏蒸的弊病不少 用臭氧消毒来代替是一个好 方法 其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中 称为内置臭氧发生器 臭氧随着风道的气流 送入各 洁净区 对洁净区进行消毒灭菌 剩余臭氧吸入回风口 由中央空调带走 也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的 外面 将臭氧打入中央空调的风道中 然后被送入各洁净室 称为外置式臭氧发生器 外置式臭氧发生器安装检修方 便 但制造成本要高一点 两种方法消毒效果都是一样的 按照卫生部消毒规范的要求 对空气消毒的臭氧浓度是 5ppm 但事实上 洁净区的消毒不仅是对空气的消毒 实际上还包括了对物体表面的消毒 所以 我们设计的浓度为 10ppm 每天上班前开机二小时 下班时关机 就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到 GMP 的要求 据检测报告 应用臭氧发生器 各洁净区在 40 分钟内 臭氧浓度均达到 10ppm 以上 菌检全部合格 而且每天都合 格 完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒 同时 使非生产作业减少 能耗减少 取得了满意的效果 三 空间的消毒灭菌 对于中央空调净化系统以外的洁净室 或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理 方法是选用臭氧发生器 直接 安装在该房间内 根据需要设定消毒时间 消毒结束便自动关机 所以使用非常方便 对于有洁净度要求的房间 机内装有过滤器 使臭氧发生器具有自洁功能 臭氧浓度按 10 20ppm 设计 按房间空间 体积的大小选型使用 只要满足臭氧浓度的要求 就可以达到消毒灭菌的目的 比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得 多 四 物品的表面消毒灭菌 在药品生产过程中 常常要对原材料 工器具 包装物等进行表面消毒 常常使用消毒柜 传递窗等 传统的方法是 用紫外线消毒 问题主要是在消毒不彻底 所以 若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的 但远不如臭氧的 效果好 能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的 只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒 臭氧浓度可以设计的高一点 可以取得 100ppm 以上 精品文档 5欢迎下载 五 水的消毒灭菌 在制药厂用水的地方较多 有医药用水 消毒用水 清洗用水及饮用水等区别 根据不同的水质要求 采用不同的工 艺流程 消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果 这里就不再详细介绍了 二 臭氧灭菌在 HVAC 系统应用方案 在医药生产工艺中 对于无菌生产 洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制 需要选择适宜的消毒灭菌剂 杀灭洁净环境内空气中和浮在机械设备 模具 容器 建筑物表面上的杂菌 以保持 无菌药品 生产所必须的相应 洁净度环境 无菌室 1 应用机理与优越性 利用 HVAC 系统的循环风作为臭氧的载体 即将臭氧发生器生产的臭氧化气体由 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源 扩散至所控制的整个洁净区域 并且使空气中臭氧浓度均匀 在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备 即可达 到灭菌的目的 同时对 HVAC 系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果 实践发现 该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶 菌疏导作用 延长其使用寿命 2 臭氧发生器选型 如何选用臭氧发生器 就必须知道臭氧发生器的评价指标 一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是 臭氧产量 臭 氧浓度 可靠性 使用寿命 电耗等 用于药厂的臭氧发生器功率比较小 电耗是一个次要条件 臭氧浓度单位 国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度 1 空气源臭氧浓度为 12 9mg L 1 氧气源臭氧浓度为 14 3mg L 卫生消毒界习惯用 ppm 做单位 即体积百万分之一 对于空气中的臭氧 1ppm 2 14mg m3 用 HVAC 系统集中投加时 臭氧发生器选用按以下方法计算 首先计算实际臭氧消毒体积 实行体积由三部分组成 V V1 V2 V3 V1 洁净区空间体积 V2 空气净化系统体积 V3 补充新风量造成臭氧损失的有效体积 实际计算过程中 V3 等于循环系统总风量的 1 1 根据 消毒技术规范 及实际应用经验 三十万级取 C 2 55ppm 5mg m3 十万级取 C 5ppm 10mg m3 万取 C 15ppm 30mg m3 百级取 C 20ppm 40mg m3 W C V S 其中 W 实际选用臭氧发生器的产量 单位为 g h C 车间消毒需保持的臭氧浓度 精品文档 6欢迎下载 V 实际臭氧消毒体积 S 臭氧衰退系数 0 4208 如工厂为空气灭菌 洁净室所需臭氧浓度定为 C 5ppm 但事实上 洁净区的消毒不仅是对空气的消毒 实际上还包 括物体表面的消毒 所以 我们的设计浓度 C 为 10ppm 工程技术参数 消毒面积 S 36 48 1728 m2 标高 H 2 6 m 送风量为 100000m3 h 根据工厂提供的工程参数 V1 S H 1728 2 6 4492 8m3 V2 忽略不计 V3 100000 1 1 1100m3 实际臭氧消毒体积 V V1 V2 V3 4492 8 1100 5593m3 所需臭氧投加量 W C V S 10 2 5593 0 4208 266g h 考虑管道 及其它因素影响 选择臭氧发生器的产量为 280g h 3 臭氧发生器安装位置有以下几种方法 1 分体或移动式放在单独房间内 2 组装在空调机组中 3 在总送风管道内 4 在总回风管道内 5 单独设置 只将排气口插入送 回 风管道内 精品文档 7欢迎下载 现在都采用第五种方式 它由一套臭氧发生器产生臭氧可同时供多个车间使用 流程如下 空压机 富氧机 臭氧发生器 空调总送风管 各净化区 臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中 利用 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源 扩散至所控 制的整个洁净区域 此安装方法对新建 改建厂房均适用 对没有 HVAC 系统的房间 可以把臭氧直接通到房间内 利用内循环 把臭氧扩散至整个房间 同样可以达到消毒灭 菌目的 4 臭氧灭菌经济效益分析 臭氧设备运行费用 电耗电耗气耗气耗总运行费用总运行费用 kwh 费用 元 m3 费用 元 元 年 2 82 8 30 11 0 65 65 6 30 11 1 63511 2 554 4 2956 8 甲醛运行费用 电耗电耗甲醛甲醛乙醇 乙醇 75 75 总运行费用总运行费用 kwh费用 元 用量费用 元 用量费用元 年 100 24 2 11 0 6300 11 10800 0 75 11 4 100 31680 每月用 360L 39600 每月用 800L 26400 97680 一 臭氧消毒代替化学试剂薰蒸灭菌 实现了洁净室空调系统节能 精品文档 8欢迎下载 GMP 实施指南要求洁净度 100 级 10000 级区域的空调宜连续运行 非连续运行的洁净室 可根据工艺生产要求 在 非生产班次时 空调系统宜作值班运行 使室内保持正压 为保证洁净度 一般空调是连续运转的 只有这样才能避 免洁净室受到悬浮粒子和微生物的污染 用臭氧对洁净室进行消毒灭菌 就可以在无菌室不作业时 将空调机组全部 停止运行 上班前 2 小时左右 开风机消毒灭菌换空气即可 实现了洁净室的节能 如工厂空调系统送风量为 100000m3 h 风机总功率按 100kw 产品生产按 12 小时设计 采用臭氧消毒 每天至少减 小风机运行时间 10 小时 以每月生产 27 天 这样每年生产 11 个月计可节电 100 10 27 11 8297000 kw 如电价为 0 6 元 kw 全年节约电费 8297000 0 6 178200 元 二 节约消毒剂减轻劳动强度 同时解决了消毒剂易燃易爆问题 三 由于采用臭氧消毒 可以避免化学药剂薰蒸产生的二次污染问题 而且对空气过滤器有疏导作用 这样就会延 长过滤器尤其是高效过滤器的使用寿命 从而节约维护费用 四 取消每月二次的大消毒 可延长生产周期 提高产量 臭氧消毒用于洁净室消毒 不但能满足生产要求 保持良好的工作环境 而且会产生可观的经济效益 四 臭氧灭菌原理 臭氧 O3 的消毒原理是 臭氧在常温 常压下分子结构不稳定 很快自行分解成氧气 O2 和单个氧原子 O 后者具有很强的活性 对细菌有极强的氧化作用 将其杀死 多余的 氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子 O2 不存在任何有毒残留物 故称无污染消毒剂 精品文档 9欢迎下载 它不但对各种细菌 包括肝炎病毒 大肠杆菌 绿浓杆菌及杂菌等 有极强的杀灭能力 而且对 杀死霉素也很有效 1 臭氧的灭菌机制及过程类属于生物化学过程 氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡 萄糖氧化酶 2 直接与细菌 病毒发生作用 破坏其细胞器和核糖核酸 分解 DNA RNA 蛋白质 脂质类 和多糖等大分子聚合物 使细菌的物质代谢生产和繁殖过程到破坏 3 渗透胞膜组织 侵入细胞膜内作用于外膜脂蛋白和内部的脂多糖 使细胞发生通透畸变 导 致细胞溶解死亡 并且将死亡菌体内遗传基因 寄生菌种 寄生病毒粒子 噬菌体 枝原体 及热原 细菌病毒代谢产物 内毒素 等溶解变性灭亡 综观无菌技术对微生物作用的原理可分为抑菌 杀菌和溶菌三种 应用臭氧作灭菌剂是属于 溶菌 所谓溶菌 即可达到 彻底 永久地消灭物体表面所有微生物 的效果 臭氧空气消毒灭菌应用臭氧空气消毒灭菌应用 在医药生产工艺中 对于无菌生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制 需要选择适宜的消毒灭菌剂 杀灭洁净环 境内空气中和浮在机械设备 模具 容器 建筑物表面上的细菌 以保持 无菌药品 生产所必须的相应洁净度 环境 无菌室 一 采取臭氧消毒灭菌方式在具有空调净化系统 简称 HVAC 系统 控制的洁净环境中的应用机理与优越性利用 HVAC 系统的循环风作为臭氧的载体 即将臭氧发生器生产的臭氧化 气体由 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源 扩散至所控制的整个洁净区域 并且使空气中臭氧浓度均匀 在洁净 区域的生产环境中不增加任何消毒设备 即可达到灭菌的目的 同时对 HVAC 系统起到杀灭细菌和霉菌的效果 实践 发现 该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用 延长其使用寿命 二 臭氧发生器在 HVAC 系统中的安装方法 1 把产生的臭氧用尼龙管直接引到送风主管道中 利用 HVAC 系统中净化风机产生的压力风源 扩散至所 控制的整个洁净区域 此安装方法对新建 改建厂房均适用 精品文档 10欢迎下载 2 对没有 HVAC 系统的房间 可以把臭氧直接通到房间内 利用内循环 把臭氧扩散至整个房间 同样可 以达到消毒灭菌目的 臭氧设备选择方法臭氧设备选择方法 利用 HVAC 系统集中投加时 臭氧发生器选用按以下方法计算 首先计算实际臭氧消毒体积 实行体积由 三部分组成 V V1 V2 V3 V1 洁净区空间体积 V2 空气净化系统体积 V3 循环时空气损失体积 实际计算过程 中 V3 等于循环系统总风量的 1 1 根据 消毒技术规范 的标准确定臭氧灭菌的投加量 g h 对于空气浮 游菌 臭氧灭菌浓度为 4 8mg m3 对物体表面沉降菌落 投加量为 20 30mg m3 w c v s w 实际选用臭氧发生器的产量 单位为 g h c 单位体积投加量 v 实际臭氧消毒体积 s 臭氧衰退系数 0 4208 如工厂为空气灭菌 洁净室所需臭氧浓度定为 c 5ppm 但事实上 洁净区的消毒不仅是对空气的消毒 实际上 还包括物体表面的消毒 所以 我们的设计浓度 c 为 10ppm 工程技术叁数 消毒面积 S 36 48 1728 m2 标高 H 2 6 m 送风量为 100000m3 h 根据工厂提供的工程参数 V1 S H 1728 2 6 4492 8m3 V2 忽略不计 V3 100000 1 1 1100m3 实际臭氧消毒体积 V V1 V2 V3 4492 8 1100 5593m3 所需臭氧投加量 W C V S 10 2 5593 0 4208 2