瑞巴派特与胃粘膜保护演

,瑞巴派特与胃粘膜保护,胃黏膜保护的认识与发展(1),1692.Viridet发现胃液是酸性的1823.Prout证实胃液中所含酸性物质是盐酸1835.Schwann发现胃液中含有胃蛋白酶 1946.Price&Lee将带血管狗器官 缝于胃(与胃液接触)器官被消化,胃黏膜保护的认识与发展(2),1886.Frenzel将活蛙的两只腿，分别放入0.2盐酸溶液和0.2盐酸+胃蛋白酶混合溶液中，发现前一只腿仅有皮肤被消化，而后一只腿皮肤和肌肉均被消化。证实盐酸及胃蛋白酶协同消化作用,1892.Schierbeck证实胃液中含有HCO-31898.Pavlov发现碱性粘液层可中和胃内的H,H +,1910.Schwarz提出 “no acid, no ulcer” 理论1950.Florey发现胃粘液有pH梯度的存在1960.Code提出胃粘膜屏障（gastric mucosal barrier）概念 1963.Shay和Sun提出了攻击因子和防御因子失衡的理论,防御系统黏液-HCO3-屏黏膜屏障上皮修复黏膜血流细胞保护前列腺素等,攻击系统胃酸及胃蛋白酶幽门螺杆菌药物、胆酒精等身心因素,1970.Blocke发现H2受体胃泌酸机制1975.Jacobson提出细胞保护（cytoprotection）概念1980.W&M提出胃粘膜Hp感染理论1981.Williams证实胃粘膜表面存在pH梯度,胃黏膜保护的认识与发展(3),为何胃粘膜完好无损?,H+ 胃蛋白酶 胆汁酸或胆盐 Hp,胃粘膜有 一套完整的保护机制,烟,酒药物等,各种食物,表面积近800cm2厚度0.31.5mm,正常胃粘膜结构,胃粘膜屏障,形态学基础1.胃上皮腔面膜抗酸特性2.胃上皮细胞间连接完整性紧密连接中间连接桥粒缝隙连接其中两者或三者共存通称为连接复合体3.胃上皮基底膜完整性,胃粘膜保护屏障(小结),第一层:HCO-3、黏液、表面活性磷脂 等,第二层:上皮层（紧密连接）,第三层: GMBF,保护因子,上皮快速修复,胃粘膜细胞保护作用,促进粘液分泌,促进碱分泌,抑制酸分泌,PG,增加血流,细胞保护作用是PG（前列腺素）特有的作用,胃粘膜损伤因子,各种强刺激性食物,饮料胃酸、胃蛋白酶药物，如NSAIDs等幽门螺杆菌胆汁及十二指肠液精神心理应激某些炎性介质 (ET,氧自由基 , PAF，白介素 ) 某些全身疾病，如尿毒症、肝硬化、慢性肺心病等,胃黏膜的损伤因子,过冷、过热或粗糙的刺激性食物酗酒、烈性酒以及浓茶、浓咖啡,精神心理应激,刺激性食物,Helicobacter pylori,尿素酶产氨 胃粘膜屏障破坏 VacA及 CagA 上皮细胞损伤Hp感染 溃疡形成 上皮细胞分泌IL-1, 胃粘膜中性 IL-2, IL-8及TNF 粒细胞浸润 胃泌素分泌增加 泌酸增加,非甾体抗炎药(NSAIDs),自由基的危害,胞膜不饱和脂肪酸反应引起细胞死亡,蛋白变性和酶失活,自由基的危害,DNA链损伤核酸碱基改变,胃黏膜微循环障碍,激活中性粒细胞，释放弹性蛋白酶，裂解结缔组织蛋白，导致组织损伤,参与胃癌的发生,NSAIDs,H.pylori,STRESS,中性粒细胞活化,自由基,粘膜损伤,胃炎,溃疡,+胃酸,What is Gastric Inflammation ?,京都府立医科大学第一内科吉田憲正先生監修,NSAIDs,中性粒细胞,血管内皮细胞,H.pylori,(血管障碍),浸润,胃粘膜細胞,自由基致胃粘膜损伤的发生机制,防御因子粘膜粘膜屏障粘膜分泌HCO3-粘膜血流粘膜内PG,攻击因子胃酸、胃蛋白酶促胃泌素壁细胞数目副交感神经兴奋药物因素（NASIDs）,正常,糜烂,其他因素内分泌系统中枢神经系统应激、遗传、环境体质、药物,胃粘膜保护剂应具备的条件,可中和,吸附侵袭因子 能促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌增加胃粘膜血流、疏水性及促进上皮修复促进PGE,EGF,TF,GF等保护因子的合成可黏附于创面并有保护作用可阻止炎性介质的形成,1 .降低胃内酸度的药物 （1）抗酸药：中和胃酸 （2）抗胃酸分泌药 组胺H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 抗毒覃碱药 质子泵抑制剂2 . 增强粘膜保护力的药物,常用的胃粘膜保护药物,制酸剂、非保护剂,增强粘膜保护力的药,2 增强粘膜保护力的药,在上一代的基础上还具有：1.促进部分黏膜保护因 子的合成如： 热休克蛋白（HSP） ，内皮生长因子 （EGF）2.清除自由基的下游产 物,主动增强胃黏膜保护因子：1.增加前列腺素及受体表达2.促进COX-2表达3.促进热休克蛋白表达4.促进一氧化氮（NO）表达5.促进各种生长因子合成： - 促进EGF和EGF-R表达 - 促进HGF表达 - 促进VEGF表达主动抑制胃黏膜损伤因子：1. 抑制H.p对内皮细胞的黏附2. 改善胃黏膜的通透性3. 主动抑制IL-8产生4. 抑制中性粒细胞黏附分子 CD18 的表达5. 主动清除自由基6. 主动抑制中性粒细胞的活性及 浸润7. 主动抑制单核细胞活性及浸润8. 主动抑制核因子NF-kB的产生,1.促进PG合成; 2.局部胃黏膜表面覆 盖及蛋白络合3.促进黏液分泌4.促进胃碱分泌5.增加黏膜血流量,膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂,胃 黏 膜 保 护 剂 的 发 展 与 演 变,主动生物调节机制还体现在：1.下调致癌基因蛋白（Oncogenic protein）2.上调抗癌基因蛋白（anti-Oncogenic protein）3. .抑制癌细胞的生存素（survivin）4. 上调正常黏膜组织的生存素（survivin及Aurora-B） 5.抑制化学致癌剂诱导的消化 道肿瘤,被动的胃黏膜保护作用,促进修复组织，减少部分损伤因子,主动型双向生物调节的胃黏膜保护剂,Reference:TETSUO ARAKAWA et al:.Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, Supplement 1 (October 2005), pp. S3S11,米索前列醇硫糖铝麦滋林惠加强铋剂依卡倍特钠,替普瑞酮铝碳酸镁,瑞巴派特,主动型胃粘膜保护剂,修复组织及黏膜保护1. 增加PG合成及PGE-R表达2. 增加粘液、胃碱分泌3. 增加胃黏膜血流量4. 促进溃疡修复5. 促进胃黏膜细胞的更新6. 促进HSP表达7. 促进NO表达8. 促进各种生长因子（ EGF/EGF-R、HGF、 VEGF）合成,Mucosta对胃黏膜的生物调节(Biregulation),Up,Down,Mucosta,生物调节机制还体现在：1.上调抗癌基因蛋白（anti-Oncogenic protein）2. 上调正常黏膜组织的生存素（survivin）促进正常黏膜细胞有丝分裂,1.下调致癌基因蛋白（Oncogenic protein）2. 抑制癌细胞的生存素（survivin）抑制胃癌细胞分裂,抑制炎症抑制H.p对内皮细胞的黏附改善胃黏膜的通透性抑制黏附分子CD18 的表达主动抑制IL-8产生主动清除自由基主动抑制中性粒细胞的活性及浸润主动抑制单核细胞活性及浸润主动抑制核因子NF-kB的产生,膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂,对中性粒细胞产生O2-的抑制作用,Ogino, K., et al. : Eur. J. Pharmacol., 212, 9, 1992,方法：在发fMLP（中性粒细胞膜受体激动剂）作用下中性粒细胞产生活性氧O2- ，用lucigenin化学发光强度表示，结果膜固思达剂量依赖性地抑制白细胞活性氧O2-的产生。,自由基抑制作用（ in vitro ）, 清除 .OH作用,Yoshikawa, T., et al. : Arzneim. Forsch. / Drug Res., 43（）, 3, 363, 1993,自由基抑制作用（ in vitro ）,方法： 在FeSO4和 H2O2作用下生成.OH ,用DMPO作自旋捕捉剂，采用ESR电子自旋共振法,研究膜固思达对.OH 的作用。结果提示膜固思达具有清除自由基的作用，从而能够抑制自由基对粘膜的损伤。,药效药理,胃粘膜PGE2含量増加作用,中村 肇 : 臨床成人病, 19（6）, 1109, 1989,1週,2週間以上,1週,wash out期,测PGE2,膜固思达,安慰剂,100,200,300,含量,0,安慰剂,* *,n=7, MeanS.E.* : p0.01 （students t-test 检验）,PGE2,1周后,膜固思达,1周后,(ng/克湿重）,对象：健康成年男性方法：膜固思达100mg tid，疗程1周，以RIA法测定胃粘膜内PGE2,促进胃粘膜PG合成,膜固思达,安慰剂,单次口服膜固思达100mg（健康成年男性）,未见药物残渣，服药2小时后，观察到粘液明显增加。,1hr,2hrs,4hrs,6hrs,Akamatsu T. et al.： Progress in Medicine, 17(6), 1527, 1997 (Japanese),促进胃粘液分泌,抑制胃粘膜损伤的作用机制,TETSUO ARAKAWA et al.Digestive Diseases and Sciences, Vol. 50, Supplement 1 (October 2005), pp. S3S11,瑞巴派特疗效,促进,抑制,黏附,通透性,炎性细胞因子,自由基,弹性蛋白酶,中性粒细胞,黏附分子表达,渗透,前列腺素,黏液糖蛋白,移行上皮增生,腺体重塑,锅盖理论 抑酸药不能做到什么？为什么要抑制炎症反应？,抑制胃粘膜炎症反应,胃粘膜损伤,胃 粘 膜,中性粒细胞,中性粒细胞,監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二,中性粒细胞弹性蛋白酶,活性氧,胃蛋白酶,胃溃疡损伤的锅盖理论,胃酸,胃粘膜损伤,胃粘膜,中性粒细胞,中性粒细胞,監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二,中性粒细胞弹性蛋白酶,活性氧,抗酸药的作用点,胃粘膜障害,胃 粘 膜,中性粒细胞,監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二,中性粒细胞弹性蛋白酶,活性氧,Rebamipide,胃 粘 膜,抗酸药与Rebamipide的联合用药促进溃疡的治愈,抑制IL-8产生抑制中性白细胞的活化浸润抑制单核细胞浸润抑制超氧化物的产生清除自由基,瑞巴派特抑制炎症反应,三原 充弘 : 消化器科, 24（6）, 681, 1997,对象：组织学诊断为萎缩性胃炎的患者22例方法：膜固思达100mg tid，疗程3个月，以ELISA法测定胃粘膜内IL-8含量,给药前后胃粘膜内IL-8含量变化,胃部癌变 由长期炎症发展而来,中度胃炎 糜烂性胃炎 慢性萎缩性胃炎 CAG伴肠化生 腺癌,膜固思达可以阻断癌前病变的过程,Alimentary Pharmacology & Therapeutics, July 2003 (special issue),1 对照2. 单独HP3. HP + 膜固思达4. MNU HP5. 单独MNU6. MNU HP + 膜固思达,Weeks 1 3 5 7 9 12,口服给MNU(N-nitroso-N-methylvrea,Sigma; 一种胃癌诱导剂)接种H.pylori (2x108 CFU/100ml)口服给予膜固思达(20mg/kg),Rebamipide,Rebamipide,R,膜固思达使胃萎缩减轻-实验方法,(Aliment Pharmacol Ther 2003),鼠癌前病变的发生率(50 weeks); 肠化和/或腺瘤,治疗组,No. ofMice observed,萎缩性胃炎,肠化生,2. 单独HP 3. HP + 膜固思达4. MNU HP5. 单独MNU6. MNU HP + 膜固思达,1920171918,13 (68.4)14 (70.0)12 (70.6) 8 (42.1) 4 (22.2)*,1 ( 5.3)04 (23.5)4 (21.1)2 (11.1),004 (23.5)1 ( 5.3)5 (27.8),胃癌,膜固思达减少胃萎缩的发生-结果,(Aliment Pharmacol Ther 2003),膜固思达长期应用能抑制Hp阳性 萎缩性胃炎的炎症反应,Haruma K. et al., Dis Dis Sci 2002:47(4):862-7,受试者: H.pylori-阳性胃炎 (消化不良, n=86),无治疗,膜固思达 (300mg/day),12 months,胃镜,活检 (胃窦;3, 胃体;2)胃炎按悉尼分类系统评估,膜固思达(n=53),对照组 (n=33),Haruma K. et al., Dis Dis Sci 2002:47(4):862-7, : p 0.05 : p0.01 NS : not significant, paired t-testMeanS.E.,NS,NS,Pre,After,n=33,n=33,Pre,After,n=33,n=33,NS,NS,Pre,After,n=53,n=53,Pre,After,n=53,n=53,NS,窦部,胃体,窦部,胃体,窦部,胃体,窦部,胃体,炎症-单核细胞浸润,活动性-中性粒细胞浸润,膜固思达,对照组,膜固思达长期应用能抑制Hp阳性 萎缩性胃炎的炎症反应,对象：慢性胃炎患者32例方法：膜固思达1片（瑞巴派特100mg）空腹单次给药，HPLC测慢性胃炎患者胃粘膜及血中膜固思达药物浓度,Naito, Y., et al. : Arzneim. Forsch. / Drug Res. 46（）, 7, 698, 1996,瑞巴派特的浓度,给药后时间（分）,0.01,0.10,1.00,10.00,100.00,1000.00,(mg/ml or g tis