哈医大神经病学

帕金森病的诊断及治疗 (Parkinsons disease),哈尔滨医科大学附属第二医院神经病学教研室,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)中老年常见的神经系统变性疾病,帕金森病的概念,以黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失&路易体(Lewy body)形成为特征,运动障碍疾病(movement disorders)锥体外系疾病(extraparamidal diseases)表现随意运动调节功能障碍肌力感觉小脑功能不受影响,临床表现静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常,帕金森病的概念,流行病学,PD65岁以上人群患病率1 000/10万随年龄增高,两性发病无显著差异,北京上海西安调查65岁患病率2.1%40%70%未诊断发病年龄平均62.4岁30岁前少见40岁前4%10%,ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans),Monograph by James Parkinson1817,Parkinson(1817)首先描述,病因迄今未明特发性PD(idiopathic Parkinsons disease),发病机制十分复杂可能与下列因素有关,病因及发病机制,病因及发病机制,1. 年龄老化 黑质DA能神经元酪氨酸羟化酶(TH)多巴脱羧酶(DDC)活力纹状体DA递质随年龄增长逐年减少但发病者仅占老年人极少数只是PD发病促发因素,病因及发病机制,2. 环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP)而发病,给猴注射后出现酷似人类特发性PD的病变行为症状生化改变药物治疗反应,MPTP在脑内通过一系列生化反应导致DA能神经元变性环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD的病因之一,病因及发病机制,3. 遗传因素PD在一些家族中呈聚集现象约10%的PD患者有家族史呈不完全外显率的常染色体显性遗传,细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因Parkin基因突变密切相关,病理特点,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,出现症状时DA能神经元丢失50%以上症状明显时N元丢失严重残留者变性黑色素减少,病理特点,黑质DA能神经元胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体Lewy体a-突触核蛋白基因是Lewy体中重要成分类似改变也见于蓝斑中缝核迷走神经背核等程度较轻,PD典型病理特点,进行性黑质&蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%70%)路易(Lewy)小体a-突触核蛋白沉积,a. 黑质萎缩b. 与正常对照比较,Parkinson病a.黑质致密部Lewy体 (H&E染色)b.改良Bielschowsky银染技术,病理特点,病理生理基础,黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱多巴胺含量显著减少(80% 99%),生化异常与临床症状严重程度成正比,生化病理,黑质-纹状体通路-脑内最重要DA递质通路,左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA,自血流摄取,C内酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,黑质-纹状体束,壳核&尾状核细胞,作用于,黑质致密部DA神经元,生化病理,高香草酸(HVA),分解成,DA最后被MAO(单胺氧化酶)(神经元内)&COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶)(胶质细胞内),帕金森病生化病理,生化病理-基底节神经生化简图,DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用,ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用,帕金森病基底节神经生化病理,DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元多巴胺抑制&ACh兴奋平衡,净效应是增加纹状体GABA释放,生化病理,瑞典Arvid Carlsson因发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病并推动了该病治疗药物研制,多巴胺的合成和代谢,包括,静止性震颤,运动迟缓,肌强直,姿势步态异常,帕金森病主要的临床特点,临床表现- 一般特点,多在60岁后发病偶有20余岁发病者,起病隐袭缓慢进展逐渐加剧,临床表现- 一般特点,症状常自一侧上肢开始波及同侧下肢对侧上肢及下肢呈“N”字型进展(65%70%),25%30%的病例自一侧下肢开始双下肢同时开始者极少见,主要临床表现,静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常,运动迟缓(10%),首发症状,肌强直(10%),步行障碍(12%),震颤 (60%70%),临床表现- 1. 静止性震颤(static tremor),拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作节律46Hz,60%70%为首发症状一侧上肢远端(手指)开始逐渐扩展到同侧下肢&对侧肢体最后累及下颌唇舌头部,静止性震颤,安静时出现随意运动减轻紧张时加剧入睡后消失,临床表现- 1. 静止性震颤(static tremor),少数患者尤其70岁以上发病者可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤,临床表现- 2. 肌强直(rigidity),屈肌&伸肌均受累被动运动关节阻力始终增高似弯曲软铅管(铅管样强直),若伴震颤感觉均匀阻力有断续停顿似转动齿轮(齿轮样强直)肌强直&静止性震颤叠加所致,临床表现- 2. 肌强直(rigidity),肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别,被动运动关节开始阻力明显随后迅速减弱(折刀样强直)常伴腱反射亢进&病理征,临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),因肌张力增高姿势反射障碍使起床翻身步行变换方向等运动迟缓,临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),表情肌活动少双眼凝视瞬目减少呈面具脸(masked face)流涎,临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),随意动作减少始动困难,做序列性动作困难不能同时做多个动作,手指精细动作(系纽扣鞋带等)困难&僵住,小写症(micrographia),临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),临床表现- 4.姿势步态异常,早期下肢拖曳之后小步态启动困难上肢摆动消失,转弯-平衡障碍,站-屈曲体姿,行-步态异常,临床表现- 4.姿势步态异常,转弯时躯干僵硬用连续小步使躯干与头部一起转动,晚期自坐位卧位起立困难小步前冲 (慌张步态 festination),辅助检查,DNA印迹技术(southern blot)PCRDNA序列分析可发现家族性PD基因突变,血CSF常规无异常CTMRI无特征所见,高效液相色谱(HPLC)检测CSF尿HVA,PET显示PD脑内DAT功能显著降低,PET & SPECT可发现PD脑内DAT功能显著,静止性震颤运动迟缓(齿轮铅管样)肌强直姿势步态异常,临床诊断标准,存在下列至少2个主征,但至少包括前2项之一,特发性帕金森病临床诊断标准,左旋多巴治疗有效,症状不对称,无下列体征眼外肌麻痹小脑征体位性低血压锥体系损害肌萎缩,无继发性帕金森病(Pakinsonism)病因如脑外伤CVD病毒感染金属中毒CO中毒等,鉴别诊断 1. 特发性震颤,1/3的患者家族史(+),无肌强直&运动迟缓,饮酒&服心得安震颤显著减轻,发病年龄早,特征-姿势性&运动性震颤,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,对左旋多巴反应不佳,帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛,痴呆幻觉出现早且迅速进展,临床特征,弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease),鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD),3. 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性尿铜,2. 常有其他类型不自主运动肝脏损害角膜K-F环,1. 发病年龄小,临床特征,Wilson病的病理改变,壳核空洞形成&变色伴尾状核&苍白球较轻度改变,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD),舞蹈-手足徐动样不自主运动,临床特征,家族史(常显遗传)痴呆精神症状有助于鉴别,确诊-遗传学检查HD基因4p16.3,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(Muti-System atrophy, MSA),临床特征,主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统表现锥体外系锥体系小脑自主神经症状,根据主要症状分为： 纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩 (MSA) 纹状体黑质变性(SND),临床特征,左旋多巴疗效差,运动迟缓肌强直震颤不明显可有锥体系小脑自主神经症状,累及尾状核壳核苍白球,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,临床特征,(4) 多系统萎缩 (MSA) Shy-Drager综合征(SDS),自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(MSA)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征,小脑&锥体系症状最突出,MRI显示小脑&橄榄体萎缩,治疗目的,神经保护治疗减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症/不良反应,缓解症状&减轻生活残疾,药物治疗,若疾病影响患者日常生活&工作能力需药物治疗,疾病早期无须特殊治疗鼓励患者多主动运动,PD仍以药物治疗为主,药物治疗,恢复纹状体DA & ACh递质系统平衡如抗胆碱能药多种改善DA递质功能药物,药物治疗只能改善症状不能阻止病情发展需终生服用,药物治疗-多巴胺合成&代谢,左旋多巴,司吉宁,PD药物治疗作用位点,1. 对症治疗-抗胆碱能药,副作用口干视物模糊便秘排尿困难严重者幻觉妄想青光眼前列腺肥大患者禁用,震颤明显年龄较轻患者对震颤&强直有一定效果运动迟缓疗效较差,常用安坦(artane)12mg3次/dpo,2. 对症治疗金刚烷胺(amantadine),副作用较少不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常等肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病患者慎用,促进N末梢释放DA减少DA再摄取单独或合用抗胆碱能药适于早期轻症患者许多患者无效或疗效短,100mg2次/dpo不宜超过300mg/d,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,左旋多巴&多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效控制症状药物PD治疗的金标准,机制补充外源性多巴胺前体,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,各期病人均有效对运动迟缓&肌强直疗效好对震颤亦有效,帕金宁息宁(左旋多巴&卡比多巴),美多芭HBS控释剂美多芭快(左旋多巴&苄丝肼),3. 对症治疗-左旋多巴制剂,饭前或后1小时服用,剂量应个体化根据患者年龄症状类型严重程度就业情况经济承受能力等选择药物,治疗原则从小剂量开始缓慢递增剂量,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,控释剂Madopar HBS息宁(Sinemet),剂型,标准剂型美多芭(Madopa)L-Dopa+苄丝肼&卡比多巴,弥散型制剂或水剂美多芭快,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,标准剂型美多芭(Madopa)250 用法,空腹用药(餐前1h & 餐后2h),3. 对症治疗-左旋多巴制剂,控释剂Madopar HBS息宁(Sinemet CR),剂型,Madopar HBS & 息宁CR只用于L-DA长期综合征的部分病人(剂末现象疗效耗尽夜间肌痉挛等)不能替代美多芭&Sinemet作为首选药物,对症治疗-左旋多巴制剂,剂型,弥散型制剂或水剂美多芭快,吸收迅速起效快(约10min)适于吞咽障碍清晨运动不能,对症治疗-左旋多巴制剂,流行病学研究显示长期左旋多巴治疗显著延长PD患者寿命期望值,左旋多巴应用后PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年),对症治疗-左旋多巴制剂,消化道症状 体位性低血压心律失常 幻觉焦虑错乱,副作用,狭角型青光眼精神病活动性消化道溃疡,L-Dopa禁忌证,Early or Late？,并发症的出现,生活质量,您将如何选择左旋多巴制剂？,较差的生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低,延迟使用左旋多巴可能的不利,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,左旋多巴与药物引起的并发症,药物治疗的并发症,1. 运动症状波动(Motor Fluctuations),剂末效应(Wearing-off)-疗效减退每次给药后固定时间内出现运动功能下降用药后又改善,“开-关 ”现象(On-off)无法预测的运动不能&运动改善交替出现症状在突然缓解&加重中波动可僵住(Freezing),发生运动症状波动的机制,药物治疗的并发症,(1) 剂峰运动障碍(Peak-dose dyskinesia),2. 异动症 (Dyskinesia),(2) 剂初&剂未期运动障碍(Onset & end-of-dose dyskinesia),药物治疗的并发症,2. 异动症 (Dyskinesia),(3) 清晨肌张力障碍(Early-morning dystonia),晨起运动困难第一次服药后即好转CNS内药物储存不足,异动症的分类,异动症的特征,常因紧张压力活动&运动诱发,一旦发生可持续很长时间,Priming(诱导)大剂量短期使用左旋多巴大剂量短效受体激动剂,常从下肢开始发展至上肢颈部躯干,大量多巴胺神经元进行性变性死亡,左旋多巴治疗的并发症发生机制,溴隐停,协良行,泰舒达,药 物,剂 量,作用受体,7.5-15mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,4. 对症治疗-多巴胺受体激动剂,年轻PD患者早期可单用，中晚期患者与复方L-Dopa合用,5. 对症治疗-单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,早期病人可单用或与美多芭合用治疗中期病人不易引起异动症&症状波动,副作用消化道症状体位性低血压失眠多见不宜晚上用,司吉林(seleegiline)丙炔苯丙胺(deprenyl)510mg, 2次/d,抑制多巴胺氧化降解减少氧化自由基生成,6. 对症治疗-儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,柯丹(Comtan)恩托可朋(Entacapone)200 mg, po, 5次/d为宜,答是美(Tasmar)托可朋(Tolcapone)，100200mg, 3次/d, po副作用-腹泻意识模糊运动障碍转氨酶注意肝脏毒副作用,抑制L-Dopa在外周代谢维持L-Dopa血浆稳定浓度与美多芭&息宁合用增强后者疗效减少症状波动单独使用无效,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常