妊娠和肾脏病

妊娠与肾脏病,福建医科大学大学附属第二医院肾内科 蔡志根,妊娠与肾脏病,孕期生理变化 血容量增加 血液高凝状态 肾盂输尿管扩张、蠕动减弱,原有的肾脏疾病,病理生理异常,原有的肾脏病进一步加重,肾脏问题,妊娠,缺少前瞻性循证医学证据,妊娠期肾功能问题,肾功能GFR:122（8W）170ml/min（32W）, Ccr评估 MDRD?Scr 0.46mg/dl （0.4-0.8mg/dl) ;Scr1mg/dl异常,妊娠与肾脏病,妊娠相关的的肾脏病 慢性肾脏病患者的妊娠问题,妊娠期肾脏病,原有慢性肾脏病妊娠加重妊娠诱发肾脏病LN 各种GN妊娠相关肾脏病-妊娠高血压,妊娠相关的的肾脏病,妊娠期高血压疾病 妊娠期急性肾衰竭,妊娠期高血压疾病,国外 水肿、蛋白尿、高血压综合症 （edema,proteinuria,hypertension syndrome, EPH-syndrome） 妊娠诱发的高血压 （pregnancy induced hypertension PIH） 先兆子痫 （preeclampsia）国内 妊娠中毒症 妊娠高血压综合征（简称妊高征）,典型病例,陈，女 27岁无高血压病妊娠24周发现高血压 140-150/90mmHg妊娠38周出现尿蛋白+，BP 170/90mmHg，血肌酐120umol/L，ALT AST 100IU/L LDH 600IU/L剖宫产后第二天 少尿无尿Hb 80g/L PLT 70000/mm3,典型病例2,27/F,农民工此前从未查体妊娠13周 水肿 发现高血压 160-170/90-100mmHg尿常规 蛋白3+血肌酐 160-170umol/L,妊娠期高血压疾病,妊娠诱发的高血压妊娠前已经存在的高血压,妊娠期高血压疾病（hypertension disorders in pregnancy）,美国国家高血压工作组（The National High Blood Pressure Education Program Working Group, NHBPEP）2000,妊娠期高血压疾病,产科最常见的合并症，是引起妊娠期急性肾衰竭乃至孕妇死亡的常见原因之一国外报道的发生率约7%，我国报道则为9.40%。美国统计，因妊娠期高血压疾病造成孕产妇死亡占孕产妇死亡总数的18%，我国的统计为10%，是孕产妇死亡的第二大原因。 大部分孕妇在妊娠期出现的高血压都是暂时的，并且不合并蛋白尿，只有25%左右的患者可以出现蛋白尿即发展为先兆子痫和子痫（eclampsia） 产妇5%左右最常见肾小球疾病,妊娠期高血压疾病的国际分类,Criteria for gestational hypertension,妊娠期高血压疾病的国内分类,先兆子痫,4-5%孕妇最常见肾小球病,Criteria for severe preeclampsia,Criteria for severe preeclampsia,Based on Diagnosis and Management of Preeclampsia and Eclampsia. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin #33, January 2002 and Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. National Instititutes of Health, Washington, DC 2000,Based on Diagnosis and Management of Preeclampsia and Eclampsia. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin #33, January 2002 and Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. National Instititutes of Health, Washington, DC 2000,机制,一些特定的遗传背景条件下（如母胎间HLA-DR4的基因共享频率增高） 母体的免疫系统遭到封闭 母体的免疫反应平衡失调，防护反应减弱，排斥反应增强 一些免疫复合物沉积在胎盘及肾脏 激活补体系统 导致血管损伤 使相应器官缺血 肾小球基底膜的通透性增加，大量的蛋白漏出 大量蛋白尿毛细血管的通透性增加，大量蛋白质漏出，血液浓缩,缩血管的内皮素 （ET），血栓素（TXA2）扩血管的一氧化氮（NO）血管内皮生长因子（VEGF） 肿瘤坏死因子（TNF）、白介素 血管内皮损伤（肾小球毛细血管内皮）促凝血因子和血管收缩因子增多，抗凝血因子和血管舒张因子减少在局部激活凝血并引起血小板聚集，这本身又加剧了血管内皮的损伤,Protein structure of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF) and placental growth factor receptor (PIGF) Flt-1 and sFlt-1 are illustrated. Flt-1 has 7 immunoglobulin domains (lgG) which are thought to mediate ligand binding to VEGF and PIGF. sFlt-1 protein has a unique 31 AA C-terminus region derived from alternative splicing and lacks the transmembrane and cytoplasmic domains.,Hypothesis for the role of sFlt1 in preeclampsia,Model for pathogenesis of preeclampsia,病理,免疫荧光 可见少量IgG和IgM沉着 光镜 肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，毛细血管腔受压甚至闭 塞，系膜细胞也可能肿胀甚至插入基底膜呈双轨征。严重病例可出现微血栓、纤维蛋白样物质和泡沫细胞，偶见新月体形成 电镜 毛细血管内皮细胞肿胀、空泡形成和溶酶体增多，系膜细胞也有类似变化但程度较轻，基底膜虽无明显增厚，但细微结构紊乱，出现电子密度减低区伴有较多的纤维素以及一些由于基底膜固有成分崩解后产生的颗粒状碎片 分娩后迅速消失，24周恢复正常,IgM deposition in preeclampsia,妊高症,Light micrograph in preeclampsia showing glomerular endotheliosis. The primary changes are swelling of damaged endothelial cells, leading to partial closure of many of the capillary lumens (large arrows). Mitosis within an endothelial cell (small arrow) is a sign of cellular repair.,Electron micrograph in preeclampsia showing narrowing of the capillary lumen due to expansion of the mesangium, swelling of the endothelial (Endo) cell cytoplasm (arrow), and subendothelial deposition of hyaline (Hy) material which represents large macromolecules such as IgM. The damaged endothelial cell has become partially separated (*) from the glomerular basement membrane (GBM).,有丝分裂,电子致密物,内皮GBM分离,内皮肿胀,血栓性微血管病样改变,与TMA区别,主要毛细血管，小动脉少累及很少见到小的血栓VEGF下降（TMA升高）内皮增生明显,误区,妊娠期新出现蛋白尿、高血压均归位GP67%肾活检合并其他肾小球疾病强调肾活检的重要性,BMJ 1987,病理,毛细血管内增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎膜性肾病局灶节段肾小球硬化肾小球轻微病变,Examples of some renal diseases encountered in pregnancy,Findings which increase the certainty of the diagnosis of preeclampsia,Working group report on high blood pressure in pregnancy. National Instititutes of Health, Washington, DC 2000.,病理,临床表现和病理结果似乎并无明显的相关性妊娠结束后，一些肾脏病理改变会长期存在妊娠是引起一些免疫介导的肾脏病的病因妊娠期高血压疾病并不是一种疾病,全身小动脉痉挛,子宫胎盘血流减少,肝脏血流减少,脑组织缺血,肾脏缺血,内皮细胞受损,血小板聚集,血小板消耗过多,血小板减少,红细胞破坏增加,GFR减低,急肾衰,脑水肿,神经精神症状,转氨酶的升高胆红素的升高,胎儿发育受到影响,病理生理变化,Pregnancy outcome with gestational hypertension,Adapted from: Sibai, SM. Obstet Gynecol 2003; 102:181.,临床表现,最明显的表现是妊娠早期血压正常，尿蛋白阴性，妊娠中晚期（通常在妊娠24周以后）出现高血压和蛋白尿、水肿 肾病综合征 头疼、视物模糊、抽搐乃至昏迷 肾功能通常会有轻至中度的下降 ARF少见，多见于妊娠期高血压疾病的特殊类型，如HELLP综合征 肝酶 乳酸脱氢酶 DIC 上述所有临床表现在产后逐渐消失，多在6周内恢复，最迟不超过3个月，一般不留有后遗症,诊断和鉴别诊断,治疗,控制血压 肼苯哒嗪、硝苯地平、拉贝洛尔 利尿 速尿、甘露醇酚妥拉明、硝普钠、硝酸 甘油 解惊及控制抽搐治疗 硫酸镁 肌腱反射减弱或消失，呼吸抑制或心律失常 终止妊娠,妊娠期急性肾衰竭,妊娠期急性肾衰竭（acute renal failure associated with pregnancy）不仅是妊娠期严重的合并症之一，也是全部急性肾衰竭的重要组成之一 发生率 国内 0.05%,病因,妊娠的各个时期 早中期多见于感染性流产导致的败血症 严重的妊娠反应导致的剧烈呕吐脱水 中晚期则多见于各种原因的子宫出血引起的低血压，宫腔内感染造成的败血症， 妊娠期高血压疾病的先兆子痫和子痫 妊娠期急性脂肪肝，HELLP综合征 感染 中毒 梗阻,病理,肾小管坏死 肾皮质坏死血栓性微血管病改变往往复合型,临床表现及诊断,妊娠期存在有引起急性肾衰竭的原因，如严重脱水，感染性流产，胎盘早剥，前置胎盘，死胎，产后大出血，血型错误输血，肾毒性药物的使用等等。存在着一些原发病的体征，如发热，贫血，黄疸，高血压以及水肿等 大多数有明显的少尿或者无尿，并伴有一定程度的电解质紊乱 伴有明显的血尿，腰疼 肺水肿、脑水肿多脏器功能衰竭,辅助检查,白细胞升高 感染血色素下降 大出血胆红素尿 黄疸低比重尿，低渗透压尿血红蛋白尿 溶血血小板下降 HUS DIC血肌酐、尿素的急剧升高，并可伴有酸中毒，高血钾等一系列水电解质紊乱 肝功能异常，血胆红素异常血培养阳性B超可见到双肾增大，存在梗阻时，可以见到结石或输尿管受压表现 肾活检为诊断妊娠期急性肾衰竭的金标准 CT或者核磁检查以及肾血管造影在诊断肾皮质坏死方面有一定的意义,治疗与转归,原发病控制早诊断早干预 纠正肾前因素严密监测 积极处理肺水肿、脑水肿纠正水电解质及酸碱平衡紊乱肾脏替代治疗 一定要注意液体的平衡，不要脱水过多 一旦胎儿成熟，母体条件也允许，即应尽快终 止妊娠 一些药物的选择上，一定要注意到药物对胎儿的影响,一些与妊娠有关的特殊急性肾衰竭,产后HUSHELLP综合征妊娠期急性脂肪肝,产后溶血尿毒综合征,仅发生在产后，多在产后第一天至数月特发性产后急性肾衰竭妊娠及分娩过程均很顺利 产后却发生少尿甚至无尿，高血压，以及肾功能急剧下降 伴有明显的微血管内溶血性贫血和出凝血系统障碍，如血小板减少，血红蛋白尿等,病理,病理表现主要是肾小球内皮细胞增殖，毛细血管襻纤维素样坏死，甚至小动脉内膜增厚，坏死，,治疗,尽可能的予以早透析 激素冲击治疗血浆置换治疗 死亡率由68%降至18.2%,HELLP综合征,妊娠期高血压疾病患者如果同时并发溶血、肝酶升高、血小板减少，称之为HELLP综合征（hemolysis,elevated liver enzymes,low platelet count syndrome）。多发生在重度妊娠期高血压疾病的患者中，发生率约为10%血栓性微血管病,HELLP综合征,妊娠期高血压疾病右上腹部的不适、黄疸以及牙龈出血血小板下降，转氨酶升高，胆红素升高贫血，网织红细胞升高外周血涂片可以见到破碎的红细胞LDH升高可以在无高血压和蛋白尿情况下发生可以在产后加重，或在产后2-6天发生,HELLP综合征,急性肾衰竭是本病的常见合并症之一ARF约占8%,21%DIC，6%肺水肿仅次于DIC和胎盘早剥，位居第三发生急肾衰时肾脏常见病理改变是血栓性微血管病的表现，但也有个别报道肾脏呈系膜增生性肾小球肾炎改变很少发生严重肝衰竭（与妊娠期脂肪肝区别）,HELLP综合征,早诊断早治疗 积极治疗妊娠期高血压疾病激素来治疗血小板减少和肝酶的升高积极处理各种并发症 补充凝血因子，输注新鲜血浆，纠正DIC等 如果并发急性肾衰竭，必要时可以行肾脏替代治疗尽早终止妊娠,TMA,前或中间3个月神经系统症状转氨酶正常,后3个月高血压转氨酶升高蛋白尿,产后6个月内严重高血压血肌酐升高,TTP,严重先兆子痫HELLP综合征,HUS,血浆疗法分娩作为补救措施,分娩首选分娩后48-72h不恢复开始血浆疗法,血浆疗法控制高血压和肾衰竭,一般预后良好,如及时分娩一般预后良好,多遗留肾脏后遗症,妊娠相关血栓性微血管病,妊娠期急性脂肪肝,妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy,AFLP）也叫妊娠期特发脂肪肝，是一种妊娠晚期发生的严重并发症，起病急骤，病情凶险，常造成多器官损伤，母婴死亡率曾分别高达75%和85% 发病率有所增加 1989年发病率约1/13000 1996年 1/6692 母婴死亡率已降低至12.5%和15%,妊娠期急性脂肪肝,原因不明妊娠晚期的激素变化引起的脂肪酸代谢障碍大量的游离脂肪酸堆积在肝脏、肾脏、脑组织等脏器，造成一系列的多脏器功能障碍与一些病毒感染、药物因素（四环素，阿司匹林）有关,妊娠期急性脂肪肝,多发生在妊娠晚期，特别是妊娠35周左右的初产妇伴有妊娠期高血压疾病双胎和男胎更易发生,妊娠期急性脂肪肝,起病较急突然出现无明显原因的恶心和呕吐、上腹部疼痛或头痛数日内可出现黄疸伴有高血压、蛋白尿和水肿 很快就进入DIC、神志障碍、昏迷、急性肾衰竭，常常在短期内死亡,妊娠期急性脂肪肝,外周血白细胞升高，常15.0109/L血小板减少血清转氨酶轻至中度升高血清碱性磷酸酶明显升高血胆红素升高但尿胆红素常阴性是妊娠期急性脂肪肝的重要诊断指标之一尿胆红素阳性也不能排除本病持续性重度低血糖,妊娠期急性脂肪肝,血氨早期就可以升高PT、APTT延长，ATIII和纤维蛋白原减少尿蛋白阳性，肾功能下降血尿酸的升高常常早期就出现并和血肌酐的水平不平行,妊娠期急性脂肪肝,唯一确诊办法是肝活检肝细胞弥漫性、微滴性脂肪变性，肝细胞因此而肿胀，呈气球样变，炎症坏死不明显影像学检查，除可见到肝脏的密度增高,提示有脂肪沉积外，没有特殊的改变特征,妊娠期急性脂肪肝,常合并急性肾衰竭，可高达60%剧烈呕吐造成的低血容量子宫或内脏大出血造成的休克血栓性微血管病肾组织活检一般仅可见到肾小管上皮细胞脂肪变性，也有肾小管坏死的报道。,妊娠期急性脂肪肝,尚未见到在产前康复的病例一旦诊断或者高度怀疑，立即终止妊娠大多数患者的肝功能能得到恢复 发生的时间多数在足月 胎儿的存活一般也有保障,妊娠期急性脂肪肝,对症处理纠正水电解质酸碱平衡紊乱纠正低血糖成份输血 新鲜冰冻血浆、血小板、红细胞等血浆置换血液透析人工肝,慢性肾脏病患者的妊娠问题,慢性肾脏疾病是人类的常见病和多发病之一，特别是在我国，随着生活水平的提高和优生优育政策的影响，慢性肾脏病人的妊娠问题越来越成为肾脏科医生和产科医生必须面对的一个临床问题和社会问题。能否怀孕？是否顺利？母婴影响？,妊娠对慢性肾脏病的影响机制,高滤过综合征,妊娠对慢性肾脏病的影响机制,高凝状态 凝血致活酶（thromboplastin） 凝血机制活化 加重原有的高凝状态 加重肾脏的损伤,病理妊娠流产、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病,妊娠对慢性肾脏病的影响机制,免疫反应 不少肾脏疾病的发生与免疫反应有关，特别是一些自身免疫性疾病。妊娠时为了适应胎儿生长发育的需要，母体的免疫反应较非妊娠时降低，此时免疫性肾小球疾病也许因此而不恶化，但产后由于免疫反应的释放，疾病就容易加重,问题1 慢性肾脏病能否妊娠，何时,肾功能高血压蛋白尿病理/病因,肾功能,最重要的危险因素；肾功能受损（GFR）50%或Scr 1.4 mg/dl回顾性分析：12000妊娠记录，82存在CKD记录，多因素分析，1.4mg/dl (124umol/L)以下 妊娠与对照相似,Lancet 1975Oxford textbook of clinical nephrology 2005,Am J Obster Gynecol 2006,多中心队列研究分析,GFR 3-5期49例患者，GFR 1g/d是母婴危险因素,原发性慢性肾脏病,蛋白尿 能否成为一个独立的危险因素 ？,原发性慢性肾脏病,过去有人认为，在血压稳定和肾功能稳定的前提下，尿蛋白定量的增加并不是需要中止妊娠的指征。但现在多数人认为，大于2g/24hr或肾病综合征范围内的蛋白尿可能提示肾脏病在妊娠期会出现肾功能的下降,原发性慢性肾脏病,高血压 血压正常，肾功能能正常，即或肾功能有轻度的损害妊娠的过程将会比较顺利（90%） 已经存在高血压，或者高血压控制的不好妊娠期出现合并症的机会以及妊娠后遗留肾功能下降的机会将大大增加，胎儿的预后将受到不好的影响,原发性慢性肾脏病,病理较轻的病理改变以及对治疗反应较好的病理类型在妊娠期及妊娠后均有比较好的结局病理改变较重、治疗效果差的病理类型，其妊娠结局较差,建议-1,对于CKD患者妊娠尽量符合以下条件血压正常肾功能正常没有大量蛋白尿特别是肾病综合征范围蛋白尿肾脏病理类型较轻，没有间质小管病变和血管病变,建议2,意外妊娠病人：GFR60ml/min 妊娠中密切监测包括血压 尿蛋白定量 Ccr 胎儿(妇科配合)32周前2周随访一次，32周后每周随访,建议3,妊娠过程中监测变化GFR下降超过20%终止妊娠蛋白尿增加，但血压肾功能正常严密监测达到NS，可以考虑加激素，32周前考虑RB,一旦出现肾功能的急剧下降，血压难以控制的升高，以及大量蛋白尿不减少反而增加等情况，必须当机立断，权衡利弊，及时终止妊娠,原发性慢性肾脏病,微小病变、轻度系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病 预后较好局灶节段性肾小球硬化和膜增生性肾小球肾炎 预后较差先兆子痫相关的局灶节段性肾小球硬化症 预后较好，多在产后40天左右恢复,原发性慢性肾脏病,IgA肾病 临床和病理都很多样化 按照病理损伤的程度来判断其对妊娠的影响 病理表现越重，孕妇发生妊娠期高血压疾病的可能性越大，但对胎儿的影响似乎不大 Lee氏4级的患者不宜妊娠,原发性慢性肾脏病,ACEI类药物 在妊娠时可能会影响孕妇的肾功能以及胎儿的肾功能 在妊娠期应该避免使用这类药物,继发肾脏疾病,狼疮肾炎及其他结缔组织病肾损害糖尿病肾病,继发肾脏疾病,系统性红斑狼疮,妊娠,死亡率 1/20,发病7%,静止转为活动的机会 81%,* 一个新生儿死亡.*一个母婴死亡,过去或当时患有狼疮肾炎的22例妇女的32次妊娠结局以及其中11例妇女在发现患有狼疮之前的22次妊娠结局，例数及百分数（%）,64,孕前、孕中和产后患狼疮肾炎妇女的妊娠结局,* 妊娠发生在SLE起病之后或起病当时,一个双胎妊娠,建议,避免意外怀孕，尽量作到有计划的妊娠妊娠前狼疮肾炎应该处于稳定阶段达半年以上，尿蛋白定量尽量在1g/d以下肾功能正常同时存在抗磷脂抗体的孕妇，应该使用小剂量阿斯匹林或者低分子肝素,建议,以下建议终止妊娠中狼疮明显活动妊娠早期出现高血压和肾功能下降抗磷脂抗体滴度明显增高者,原发干燥综合征,原发干燥综合征（primary Sjogrens syndrome ，pSS）育龄妇女常见的自身免疫病之一多累计肾间质和小管，表现为慢性间质小管肾炎,原发干燥综合征,妊娠过程和结局一般良好个别病人有报道出现新生儿先天性心脏阻滞血液中的SSA和SSB抗体可能与这种先天性心脏传导阻滞相关妊娠前和孕早期一定要作相应抗体的筛查，必要时，尽早作免疫吸附和免疫抑制治疗,糖尿病肾病,多数观察表明，患有糖尿病肾病的妇女，如果妊娠前肾功能正常，尿蛋白定量小于1g/day，血压控制满意，并不存在妊娠禁忌症但到目前为止，关于糖尿病肾病的妊娠问题，尚缺少循证医学证据,维持性透析与妊娠,终末期肾脏疾病（ESRD）的妇女，通常会出现闭经或只有不规则的无排卵月经，一般不会怀孕随着透析技术的进步，无论是血液透析还是腹膜透析，一些妇女恢复了生育功能而怀孕透析病人的妊娠结局却不令人满意尽量避免妊娠，发现妊娠及时终止,维持性透析与妊娠,高血压超过80%，贫血超过95%孕后开始透析的新生儿存活率也只有73.6%其中84%为早产儿孕前开始透析的新生儿存活率仅40.2%,维持性透析与妊娠,增加透析剂量，尽可能保持孕妇血中毒素处于较低水平血尿素氮要小于21.4228.56mmol/L血液透析时数大于或者等于20小时/周者，新生儿存活率有明显的升高,维持性透析与妊娠,预防早产，透析时可清除一部分血中的孕酮，造成孕妇孕酮水平下降，可以外源性补充孕酮来纠正，但也有研究表明，透析的孕妇血肿孕酮水平降低与早产的增加无关,维持性透析与妊娠,纠正贫血，慢性肾衰竭的病人的贫血，随着妊娠会加重，因此要增加促红细胞生成素的剂量。必要时可以输血或输注红细胞。尽量保持孕妇的红细胞压积大于25%,维持性透析与妊娠,控制血压，透析病人妊娠，有着非常高的高血压合并症，因此必须要控制好血压加强营养供应，透析病人普遍存在着不同程度的营养不良，当妊娠时，会影响到胎儿的发育，因此，应该适当增加营养，包括一些水溶性维生素,血液透析一些技术性问题,1 干体重的设定和调整要随着孕期随