血管靶向药物治疗恶性浆膜腔

血管靶向药物治疗恶性浆膜腔积液的研究进展,目录,1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4. 总结和展望,恶性胸腹腔积液的发病情况,中国实用内科杂志 2008,28(2)：85-87中国医刊,2010年,54(4)：22-25Ann Oncol.2007;18(5):945949Ann Su rg, 1986,203: 644 - 651,恶性胸腔胸腔积液:恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤 所致前3位病因:肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和淋巴瘤（8%-26%）恶性胸腔积液患者的mOS往往不到6个月,恶性腹腔积液是由多种恶性肿瘤引起的腹腔积液, 常见于消化道和妇科 肿瘤, 约占腹水成因的10%约50%的消化道和妇科肿瘤患者可以腹腔积液为初发症状中位生存期不到20周; 消化道肿瘤恶性腹腔积液预后最差，mOS 3-5月， 胃癌和胰腺癌（1.4月 )，结肠癌（4.7月),胸腔积液,腹腔积液,恶性胸腹腔积液的危害,恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症严重地影响患者的生存质量,干扰其呼吸、循环以及消化系统的功能；明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果往往预示患者的预后不良，除了卵巢癌和淋巴瘤之外，中位生存期一般 6个月。恶性浆膜腔积液的量和生长速度与生存期密切相关，安全、有效的治疗是临床难题和面临的挑战。,恶性胸腹腔积液的形成机制：传统观念,Curr Opin Pulm Med. 2002 Jul;8(4):294-301.Ann Oncol. 2001, 12(10):1353-7.,恶性浆膜腔积液的治疗,综合治疗手段,局部治疗（穿刺抽液/置管引流，腔内给药）,全身治疗：利尿、限盐，给予人体白蛋白；系统化疗及生物治 疗等,细胞毒药物：如PDD、Cab、奈达铂、紫杉醇、BLM、MMC 、HCPT及5-Fu等；,硬化剂：如滑石粉、四环素及红霉素等；,放射性核素：如32P、198AU和131标记的抗粘蛋白单抗等；,生物反应调节剂：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力尔凡以及香菇多糖等；,现代中药制剂：榄香烯乳、鸦胆子油乳及康莱特注射液等,临床治疗的难题与挑战,效果有限，不尽人意：虽然治疗药物和方法较多，但对于部分患者的疗效差，即为“顽固性”或“难治性”恶性浆膜腔积液；存在毒性,影响治疗：化疗药物：局部反应和全身毒性，如腹痛、肠粘连和肠梗阻；生物免疫制剂：可以引起发热、皮疹、过敏；缺乏规范研究,证据不足：何种药物对于何种肿瘤引起的恶性浆膜腔积液最为有效、最适的给药方法（剂量、给药间隔和疗程）、长期效果及联合用药等,均缺乏大样本的、随机对照的临床研究。,恶性浆膜腔积液治疗指南,European Journal of Cancer2006;42(5):589-597.,恶性浆膜腔积液治疗指南,专家推荐级别比较低：都是“D”级！,European Journal of Cancer2006;42(5):589-597.,恶性浆膜腔积液的产生机制：新的观念,近年的研究表明：免疫调节因子白介素-2(IL-2)肿瘤坏死因子(TNF）干扰素(INF)等,诱导血管通透性的因子- 血管内皮生长因子（VEGF）- 金属基质蛋白酶（MMPs）等,两大类因素在恶性浆膜腔积液的形成中，起重要作用,World Gastrointest Surg，2012 ， 4(4):87-95.Internatioal Journal of Clinical Oncology 2013, （1）：1-9.,恶性浆膜腔积液的产生,血管内皮生长因子（VEGF）：最重要的促血管生成因子调控恶性浆膜腔积液发生、发展的关键介质。多项研究业已表明：人类多种肿瘤组织中存在VEGF高表达，肿瘤患者的血清和浆膜腔积液中VEGF水平升高;浆膜腔积液中VEGF局域性升高，可能是VEGF与其受体相互作用，刺激肿瘤细胞、间皮细胞分泌所致;抑制VEGF及其受体表达，可能减少恶性浆膜腔积液生成。,World Gastrointest Surg，2012 ， 4(4):87-95.Internatioal Journal of Clinical Oncology 2013, （1）：1-9.,基质金属蛋白酶（MMPs）,基质金属蛋白酶（MMPs）: 一个蛋白水解酶大家族，因其需要Ca+、Zn+等金属离子作为辅助因子而得名。主要的生理作用是降解细胞外基质。MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。由于MMPs能促进肿瘤血管生成，提高肿瘤和浆膜血管的通透性，与恶性浆膜腔积液的发生、发展密切相关。,World Gastrointest Surg，2012 ， 4(4):87-95.Internatioal Journal of Clinical Oncology 2013, （1）：1-9.,针对VEGF、MMPs为靶点的治疗（血管靶向治疗）可能会成为治疗恶性腹腔积液的有效途径,目录,1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4. 总结和展望,1997 年, 发现于Folkman实验室，体内天然存在, 含有184aa，分子量20KD,内源性血管生成抑制因子，具有强烈抑制血管生成的作用，几无毒性 2006年，改构后的内皮抑素（恩度、Endostar）更稳定高活性, 成功上市,恩度(Endostar) ：新型内皮抑素,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,恩度：抗肿瘤血管生成机制,Cancer Treat Rev.2014 ，;40(4):548-57.,内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用,VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/ PDGFRNucleolinPhenotype,恩度(内皮抑素)：对VEGF家族的作用,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,内皮细胞,VEGF-A,Endostatin(ENDOSTAR),VEGF-C,VEGF-B,恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，还可通过抑制VEGFC信号通路，发挥抗淋巴管生成的作用。,BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res.2003;63(23):8345-50.,恩度：抑制VEGF诱导胞内TKI磷酸化信号,BBRC, 2007， 14;361(1):79-84.,恩度：下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达,Exp Biol Med (Maywood). 2008;233(8):1013-20.,恩度: NSCLC一线治疗选择(NCCN),19,恩度：黑色素瘤一线治疗推荐方案,中国黑色素瘤诊治指南2013版,恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存,恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究,恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究,恩度联合顺铂腔内注射对小鼠腹水瘤抑制作用研究建立了小鼠腹水瘤模型：确定了在合适剂量和用药模式下，恩度对荷瘤鼠的腹腔积液的生成具有良好的控制作用；探索恩度单药治疗小鼠腹水瘤的最佳剂量：宜采用 8mg /kg;探索恩度单药应用的最佳用药模式 ：宜采用早期腹腔内给药，每日一次，连续应用。,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700,恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究,恩度联合PDD具有协同增效作用 恩度异时联合PDD，可以增强抑制荷瘤鼠腹腔积液的生成、减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数量和减轻腹腔肿瘤负荷，并且延长其生存期。恩度异时联合PDD给药具有协同增效作用，有望成为治疗恶性腹腔积液的一种新的治疗方式。,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700,恩度对荷瘤小鼠腹膜渗透性的影响,*恩度：能够减少荷瘤鼠腹腔积液和血清中的VEGF 含量, 降低腹膜的渗透性，从而减少腹水的生成。,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700,恩度对荷瘤鼠生存期的影响,*恩度：显著延长荷瘤鼠的生存期。,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700,恩度治疗小鼠腹水瘤及其作用机制的研究,恩度抑制恶性腹腔积液生成的机制：能够显著减少小鼠腹水和血清中VEGF的含量和外周血循环内皮细胞，降低腹膜的渗透性和肿瘤新生血管的生成，从而减少腹水的生成；明显减少小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移，从而减少腹水的生成；恩度和PDD具有协同作用，可能与改善腹腔积液中肿瘤细胞的乏氧，增加化疗药物敏感性相关;恩度有望成为治疗恶性腹腔积液新的有效药物，值得进一步深入开展实验和临床研究。,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl）; abstr e21014Oncology Letters ，2015，9：2694-2700,恩度治疗小鼠腹水瘤模型的实验研究,恩度治疗小鼠肿瘤腹水模型：治疗组小鼠的腹水量、腹水中的红细胞、瘤细胞以及血管内皮生长因子(VEGF)水平均明显减少，腹水中的凋亡细胞增多，肿瘤组织内微血管密度减少，小鼠的生存期也明显延长。当与PDD联合应用时，疗效进一步得到增强。,吴莹等. 四川大学学报：医学版. 2004, 35(3): 316-319.,目录,1. 恶性浆膜腔积液概述 2. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的实验研究3. 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究4. 总结和展望,恩度治疗恶性浆膜腔积液的回顾,2007年初,在苏皖两省恩度临床经验交流会上,安徽省立医院的胡冰在国内率先报告了恩度治疗胰腺癌并发腹腔积液的初步经验 ;2007年，胡美龙等发表文章报告腔内应用恩度治疗恶性浆膜腔积液11例，有效率为 45.5%；2011年，石建华等报告恩度恩度单药或联合铂类化疗药治疗恶性心包积液6例，有效率达100%，心包填塞症状消失；迄今有关报道日益增多， 截至2014年底共检索到相关文献70多篇，但用法多种多样，剂量1560mg/次， 1次/3周2次/周。,Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441,临床观察文献恩度治疗恶性腹腔积液,Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441,临床观察文献恩度治疗恶性胸腔/心包积液,Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441,临床观察文献Meta分析,恩度联合顺铂 VS 顺铂 治疗恶性胸腹水,秦叔逵 2014BOA,临床观察文献Meta分析,患者经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，并且经B超、CT或MRI扫描具有胸、腹腔积液 Meta纳入15篇文献，共1025例,秦叔逵 2014BOA,恩度治疗胸腹水meta分析森林图,临床观察文献Meta分析,OR=0.3恩度联合顺铂治疗胸、腹水，其效果显著优于顺铂单药治疗,秦叔逵 2014BOA,临床观察的归纳,恩度单用或联合化疗治疗恶性浆膜腔积液有效恩度单药腔内给药,客观有效率即可达到40%60 % ；恩度联合化疗药物腔内给药，有效率为45.5%79.1%，患者生活质量改善,并且与客观有效率呈明显的正相关；恩度静滴联合全身化疗治疗NSCLC和胰腺癌等引起的恶性浆膜腔积液亦有良好的疗效，即可控制原发病灶,又可以减少浆膜腔积液。,Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441,临床观察的归纳,恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性良好恩度单药腔内给药：无明显的不良反应,患者耐受性良好;恩度联合化疗药物腔内给药：不良反应主要与化疗药物有关,包括消化道副反应和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能与恩度有关，但其发生率很低（5%）;恩度静滴联合全身化疗：仅极少数病例出现心电图异常和/或血压升高。,Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2011, 8:435441,腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机对照临床研究,组长单位：中国人民解放军第八一医院 青岛大学医学院附属医院监查单位： 江苏先声药物研究有限公司,腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心的临床研究（CSCO-CLSG 0901),A组：胸腔恩度给药, 45mg/次，腹腔给药60mg /次，d1,d4,d7；3次为1个疗程，最多2个疗程,病理组织学或细胞学确诊的胸腹部或盆腔恶性肿瘤中等量以上的胸腹腔积液年龄18岁75周岁；ECOG评分02分；预计生存期2个月分层因素初治vs.复治胸腔积液vs.腹腔积液,主要评价指标：ORR次要评价指标：TTP，PFS，EORTC-QLQ C3.0和安全性（NCI-CTC V3.0）,B组：胸腹腔PDD,均为40mg/次， d1, d4,d7； 3次为1个疗程，最多2个疗程,C组：胸腔恩度给药45mg/次，腹腔给药60mg /次，同时PDD 40mg/次， d1,d4,d7； 3次为1个疗程，最多2个疗程,1:1:1,R,病例完成情况,* 统计截止日期：2014.7.7,疗效初步评价（基线）,统计样本量: 324例中，可评估患者共304例，其中A组103例，B组99例，C组102例分