肾综合征出血热,李开林

肾综合征出血热 hemorrhagic fever with renal syndrome HFRS,湖北医药学院附属第五临床学院传染病学教研室李开林,概述,肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)，又称流行性出血热。自然疫源性疾病主要传染源：鼠基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害临床特征：发热、低血压休克、充血出血及肾脏损害。病程：典型病例呈五期经过,一. 病原学,流行性出血热病毒布尼亚病毒科， 汉坦病毒属负性单链RNA病毒形态：圆形或卵圆形包括外膜和核心,EHFV基因组,S基因：核衣壳蛋白（NP)M基因：膜蛋白（一种糖蛋白）L基因：聚合酶,免疫原性,核蛋白免疫原性强，抗原决定簇稳定。核蛋白抗体有利于早期诊断膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原诱导机体产生保护性抗体（中和抗体）血凝抗原有利于病毒感染靶细胞,血清学分型,至少可分20型：汉坦病毒（野鼠型）汉城病毒（家鼠型）普马拿病毒（棕背鲆型）希望山病毒（田鼠型）汉坦病毒、汉城病毒、普马拿病毒、多布拉伐-何贝尔格莱德病毒引起人类HFRS我国主要流行汉坦病毒和汉城病毒,抵抗力,对外界抵抗力不强对乙醚、氯仿和去氧胆酸盐敏感不耐热、不耐酸对紫外线、酒精和碘酒敏感,二. 流行病学,传染源： 鼠（黑线姬鼠和褐家属、大林姬鼠） 人不是主要传染源,黑线姬鼠,褐家鼠,传播途径,呼吸道传播接触传播消化道传播 虫媒传播（螨媒传播） 垂直传播：母婴传播,易感人群,人群普遍易感流行区隐性感染率: 野鼠型为1%4%，家鼠型为5%16% 感染后可获得稳定的免疫力,流行特征,地区性：主要分布于亚洲，我国疫情最重季节性和周期性：四季均可发病，有明显高峰季节黑线姬鼠：11月-次年1月高峰，5-7月小高峰家鼠：3-5月高峰林区姬鼠：夏季高峰人群分布：男性青壮年农民和工人发病较多。男:女为2:1，1660岁年龄段人群发病占发病90%，农民占发病的80%。与接触传染源机会的多少有关,三. 发病机制与病理解剖,血流 EHFV侵入人体 全身 与血小板、内皮细胞和单核细胞表面受体3结合进入细胞并侵入骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组 增殖 入血织 病毒血症,细胞和器官损害机制,1、病毒直接作用病毒血症期，中毒症状症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力相关组织中能检出病毒抗原，有抗原分布的细胞发生病变EHFV可引起培养细胞病变,2.免疫作用,免疫复合物引起损伤（型变态反应）：是血管和肾脏损害的原因其他免疫应答：早期特异性IgE抗体升高，存在型变态反应血小板减少和肾小管损害与型变态反应有关通过CTL细胞介导损伤机体细胞，型变态反应（淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞）,3.各种细胞因子和介质的作用,EHFV诱导巨噬细胞和T细胞释放细胞因子和介质IL-1和TNF：发热TNF：休克和器官衰竭内皮素、血栓素2、AT-2升高，减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功衰竭,休克的发生机制,原发性休克：血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降血液浓缩，血粘度升高和DIC 循环淤滞 有效血容量进一步降低继发性休克：大出血继发感染水电解质补充不足,出血的发生机制,血管壁损伤血小板减少和功能障碍肝素类物质增加DIC所致的凝血机制异常,急性肾功能衰竭的发生机制,肾血流不足肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤肾间质水肿和出血肾小球微血栓形成和缺血性坏死肾素、血管紧张素的激活肾小管管腔阻塞,病理解剖,基本病理变化：全身广泛小血管损伤导致多脏器病变血管变化：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死管壁呈不规则收缩和扩张纤维素样坏死和崩解管腔内可有微血栓形成,肾脏变化,肿大,水肿,包膜紧张破裂皮质苍白,髓质充血出血肾小球病变轻微,充血、基底膜增厚、微血栓形成肾小管病变严重,上皮细胞变性、坏死，管腔内出现各种脱落细胞及管型,（A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；,（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内皮细胞破碎消失。,病理解剖,心脏：心内膜下出血,心纤维变性,炎症细胞浸润脑垂体：水肿出血,变性坏死,皮层、海马回基底节炎症细胞浸润肺：间质水肿、出血、肺实变、肺泡壁增厚、肺内水肿肝、脾、胰腺、胃肠：充血、出血,灶性坏死,HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）,四. 临床表现,潜伏期：446天，2周多见典型病例具有三大主症：发热，出血和肾脏损害典型病例病程分5期：发热期低血压休克期少尿期多尿期恢复期,1.发热期（病程1-7日）,发热：39-40C之间，稽留热和弛张热。体温越高，热程越长，病情越重全身中毒症状：三痛、胃肠道症状、中毒性神经精神症状毛细血管损害：充血、出血和渗出水肿渗出水肿越重，病情越重肾损害：蛋白尿和管型，尿中膜状物，少尿或无尿,男34岁，发病后第2天，左眼球结膜明显出血,女，31岁，发病后第4天。面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（ 所示）,临床表现,发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒，腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿。,2.低血压休克期（病程4-6日）,持续1-3天。多发生在第46d持续时间长短与病情轻重、治疗措施是否及时和正确有关发热渐退，但其他症状反而加重一般出现在退热前12d，或热退同时血压下降促进DIC、脑水肿、ARDS和急性肾功能衰竭的发生,临床表现,意识障碍末梢循环障碍少尿无尿CVP 6mmH2O难治性休克：休克24h，心、肝、脑、肺、肾两衰以上,3.少尿期（病程第5-8天）,继低血压休克期出现。少尿400ml/24小时，无尿2000ml/24h，肾功能未见改善多尿后期：尿量3000ml/24h，肾功能改善可继发感染、休克，低钠、低钾等,5.恢复期,尿量2000ml/24h精神、食欲基本恢复1-3个月体力才能完全恢复后遗症少数患者留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退,临床分型,根据发热高低、中毒症状轻重、出血和休克、肾功能损害程度分5型：轻型：中毒症状轻中型：尿蛋白（3+）重型：休克、出血、肾损害，少尿5天或无尿2天以内危重型：难治性休克，心衰，少尿5天以上或是无尿2天以上，脑水肿或是脑疝，继发感染非典性型：尿特异性抗原或是抗体阳性,特殊临床表现,胃肠类型:吐泻,休克和肾衰伤寒型:持续高热,相对缓脉,脾肿大,WBC降低肝炎型:乏力,纳差,恶心,呕吐,黄疸,肝肿大肾炎型:发热出血不明显,浮肿,贫血,蛋白尿,氮质血症急腹症型:腹痛,恶心,呕吐,压痛,反跳痛脑炎型:发热,头痛,呕吐,反射性亢进,昏迷,幻觉肺型:咳嗽,咯痰,呼吸困难,哮喘-ARDS,预后极差晕厥型:心律失常紫癜型腔道出血型,五. 实验室检查,血常规尿常规生化检查免疫学检查分子生物学检查其他检查,血常规,改变与病期和病情轻重有关第3病日起，WBC升高，初期中性粒细胞增多，4-5病日后，淋巴细胞增多，可见异淋第2病日起，PLT减少，可见异型血小板血液浓缩，RBC和血红蛋白升高,尿常规,尿蛋白：第2病日可出现，蛋白量逐渐增多膜状物：蛋白和脱落上皮细胞的凝聚物巨大融合细胞：管型和红细胞,血液生化检查,BUN和Cr：血气分析：发热期：呼吸性碱中毒休克期和少尿期：代谢性酸中毒血钾、钠、氯，血钙：,凝血功能,血小板：减少，粘附、聚集和释放功能降低DIC：高凝期：凝血时间缩短消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，PT延长纤溶亢进期：FDP升高,免疫学检查,特异性抗原检查：血液、尿沉渣细胞免疫荧光ELISA胶体金特异性抗体检查：血清,分子生物学方法,PCR技术，可检测病毒RNA，敏感性较高，具有诊断价值,其他检查,心电图：窦性心动过缓、 传导阻滞、心肌损害眼压增高，视乳头水肿X-线：肺淤血、肺水肿，胸腔积液和胸膜反应,六. 并发症,腔道出血中枢神经系统合并症:脑炎、脑水肿肺水肿急性呼吸窘迫综合征（ARDS)：肺间质水肿导致低氧血症心源性水肿：其他：肾破裂，继发感染、心肌损害和肝损害等,七. 诊断与鉴别诊断,流行病学资料：临床特征性症状和体征：早期3种主要表现：发热、毛细血管损伤、肾损伤病程的5期经过：实验室检查：血常规：血液浓缩、异淋出现，血小板减少尿常规：大量蛋白血清学检查PCR检测EHF病毒RNA,鉴别诊断,发热期：上呼吸道感染败血症急性胃肠炎和菌痢休克期：其他感染性休克少尿期：急性肾炎其他原因急性肾功能衰竭,鉴别诊断,出血：消化性溃疡出血血小板减少性紫癜其他原因所致DICARDS：其他原因引起的ARDS腹痛：急腹症,八. 预后,与病情轻重、治疗迟早，措施正确与否相关早期诊断，治疗措施改进，预后改善,九. 治疗,治疗原则：三早一就早期发现、早期休息、早期治疗，就近治疗综合疗法为主早期抗病毒治疗中晚期对症治疗防治休克、肾功能衰竭和出血,1.发热期,治疗原则：抗病毒减轻外渗改善中毒症状预防DIC,控制感染,发病4天内抗病毒治疗：利巴韦林,减轻外渗,早期卧床休息降低血管通透性：路丁、VC补充平衡盐液和葡萄糖盐水甘露醇提高血浆渗透压，减轻外渗和组织水肿,改善中毒症状,高热：物理降温。防止大汗中毒症状严重：地塞米松呕吐：止吐药,预防DIC,降低血液粘滞性：低分子右旋糖酐、丹参检查凝血时间，及时给与小剂量肝素抗凝,1.低血压休克期,治疗原则补充血容量纠正酸中毒改善微循环,补充血容量,早期快速：4小时内血压稳定适量：晶胶结合，平衡盐为主。,纠正酸中毒,5%碳酸氢钠溶液改善微循环血管活性药物：多巴胺肾上腺皮质激素,3.少尿期,治疗原则稳：稳定内环境促：促进利尿导：导泻透：透析治疗,稳定内环境,补液量：前一日尿量+呕吐量+500-700ml补液成分：高渗葡萄糖液。纠正代谢性酸中毒：5%碳酸氢钠,促进利尿,减轻肾间质水肿：甘露醇利尿药物：呋塞米血管扩张剂：酚妥拉明、654-2,导泻和放血疗法,少尿期防止高血容量综合征和高血钾导泻：甘露醇口服、硫酸镁、中药大黄放血：少用。可放300-400ml。,透析疗法,明显氮质血症、高血钾、高血容量综合征,4.多尿期,治疗原则：移行期和多尿早期同少尿期多尿后期：维持水电解质平衡防治继发感染,维持水电解质平衡,半流质和含钾食物口服补液为主,防治继发感染,注意口腔卫生室内空气消毒感染及时诊断治疗禁用肾毒