糖皮质激素及在儿童疾病中的应用

糖皮质激素及在儿童疾病中的应用,南医大二附院儿童医院甘卫华,1、随着医学的发展，对糖皮质激素研究的深入，糖皮质激素在临床的应用越来越广泛 2、非专科医生及基层医院医生对糖皮质激素知识欠缺, 经验不足，无法做到正确和合理地使用激素 3、患者对激素的副作用过分夸大和担心，抵触激素的正确和合理使用 4、如何正确和合理地使用激素，并尽量减少激素的副作用是我们每一个医生的责任,导 言,内 容,糖皮质激素的基本知识 分类、结构、作用途径、治疗作用机理糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在肾脏疾病中的应用,肾上腺皮质激素,盐皮质激素（mineralocorticoids）球状带 去氧皮质酮（desoxycorticosterone） 醛固酮（aldosterone）等 在体内有较强的排钾潴钠作用糖皮质激素（glucocorticoids）束状带 氢化可的松（hydrocortisone）等 受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节 对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱性激素（sex hormone）网状带 分泌雄激素,肾上腺皮质激素,通常所指的肾上腺皮质激素为： 糖、盐皮质激素 不包括性激素 临床常用的肾上腺皮质激素： 糖皮质激素,人工合成糖皮质激素的分类 ： 短效（48h）： 地塞米松、倍他米松,根据对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）抑制时间：,糖皮质激素的分类和特性,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激素对HPA轴的抑制,皮质醇波动曲线,中效激素生物半衰期12 - 36 h,长效激素生物半衰期36 - 54 h,甲泼尼龙对HPA轴的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,中效激素：甲泼尼龙,长效激素：地塞米松,等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久,正是由于它的抑制作用，使之成为抑制试验所首选的药物,糖皮质激素的基本结构及变异,6,糖皮质激素的基本结构特征包括 1）肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、4和17酮醇侧链2）糖皮质激素独有的17-OH和11-OH,C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用加强抗炎活性,C6甲基化：亲脂性, 快速到达作用靶位组织渗透, 靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性,C9位氟化：抗炎活性对HPA轴的抑制肌肉毒性同时增加疗效和副作用,C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,甲泼尼龙的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,糖皮质激素作用途径,经典基因组效应：甾体激素首先与靶细胞核内的甾体激素受体结合，通过调节有关的表达基因而发挥作用，即基因效应 经典非基因组效应：而近来人们在研究中发现有的甾体激素的效应表现快速而且消失很快，提示其作用发挥在细胞膜水平，并不需要经过细胞核的甾体激素受体，即其作用为非基因效应 非经典非基因组效应,进入到细胞核,糖皮质激素的抗炎机理,基因组效应,糖皮质激素-受体复合物,核受体,糖皮质激素-应答单元,调节基因表达生成一系类抗炎物质：脂皮质蛋白1，钙蛋白酶抑制蛋白，白细胞蛋白酶抑制剂，促进糖质新生,复合物募集染色体重构的活性物质和辅助蛋白,进入到细胞壁,糖皮质激素-受体复合物,核受体,糖皮质激素-应答单元,抑制炎症前基因的转录： 白介素 IL-1B, IL-4, IL-5, and IL-8, 趋化因子,细胞因子, GM-CSF, 肿瘤坏死因子,炎性转录因子：AP-1;NF-KB,抑制炎性基因的表达,抗炎因子促进机制（Transactivition）,炎症因子抑制机制（Transrepression）,非基因组效应,糖皮质激素-受体复合物,非基因组效应（Non-genomic）,激活胞浆内NO合成酶活化,触发eNOS，抗炎蛋白和NO相关血管扩张,显示快速的淋巴细胞溶解,部分糖皮质激素能直接抑制PGE2的发生,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,经典基因组效应（基因效应）,核受体依赖（受体：靶细胞核内的甾体激素受体） 直接转录调控GRE 间接转录调控NF-kB，AP-1 转录后水平调控 主要通过受体起作用，小剂量即有效（强的松 剂量10-12分子数/L），当达到250mg/d时，受 体即饱和，增加剂量不会增加作用 起效慢，数小时数天,激活 抑制 抑制,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,糖皮质激素的基因组效应,经典非基因组效应（非基因的生化效应）,主要通过膜受体起作用，较大激素剂量下才可产生作用（强的松剂量10-9分子数/L而10-6分子数/L），当达到30250mg/d时受体即饱和，增加剂量不会增加作用核受体功能不全和功能低下时,糖皮质激素的非基因组效应,Rhen T, et al. N Engl J Med.2005;353:1711-23.,非经典非基因组效应（非基因受体介导效应）,非核受体依赖，通过类固醇选择性膜受体介 导产生作用（强的松剂量10-4分子数/L）大剂量起效（强的松200mg/d）起效快，数秒至数分钟冲击治疗的可能机制,H:激素 R:受体 GP:G蛋白 AC:腺苷酸环化酶 PDE:磷酸二酯酶 RKr:双链RNA依赖性蛋白激酶 PKc:蛋白激酶催化亚单位 ATP:三磷酸腺苷 cAMP:环磷酸腺苷,不同剂量下的作用机制有所不同,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,糖皮质激素的治疗作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗休克作用 抗毒素作用 其他作用,稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应 稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症 反应 抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞 移行至炎症区 炎症浸润 增强血管对儿茶酚胺的敏感性:血管收缩，渗出,抗炎作用,必须注意的是:1、炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程2、糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合,免疫抑制作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 破坏淋巴细胞 干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖 大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成 稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应,1）糖皮质激素抗炎作用与免疫抑制作用是相辅相成并密切相关的，不能完全分割2）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和免疫抑制作用发挥的强度不同： a.在儿童肾科临床中常见的微小病变性肾病的治疗中，糖皮质激素的治疗作用主要为免疫抑制作用，而抗炎抑制作用是次要的。 b.免疫复合物型肾炎、SLE、全身性坏死性血管炎性肾损害等均属型超敏反应（免疫复合物型），在此型中，其糖皮质激素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。,糖皮质激素：抗炎作用和免疫抑制作用相辅相成,动物实验表明： 1、 小剂量激素 主要抑制细胞免疫 2、大剂量激素 干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（IL-2，IL-6和TNF-等）的基因表达。,抗休克作用,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 提高血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使 微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 提高机体对细菌内毒素的耐受力,超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗 其作用可能与激素的下列机制有关：稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardial-depressant factor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。,抗毒素作用,稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放、降 低体温调节中枢对致热原的敏感性 与内毒素主要成分脂多糖结合，阻止其所 致的一系列病理变化,糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状延误诊断,内 容,糖皮质激素的基本知识 分类、结构、作用途径、治疗作用机理糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在肾脏疾病中的应用,糖皮质激素治疗的适应症,儿童自身免疫性疾病儿童风湿免疫性疾病重症感染休克,短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病,上呼吸道感染 1）喉炎： 2）重症化脓性扁桃体炎： 3）重症疱疹性咽颊炎： 用法： 23天，口服、静滴或肌注 短效、中效或长效；中小剂量,短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病,喘息性支气管炎： 气道吸入、口服或静滴（短效或中效），35天 中小剂量哮喘发作： 气道吸入为主、必要时口服或静滴哮喘持续状态： 气道吸入+静滴（甲强龙，中大剂量）,短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病,支气管肺炎 1、毛细支气管炎： 气道吸入为主，必要时静脉滴注 2、重症肺炎： 积极抗炎治疗的同时，必要时使用 常见重症支原体肺炎 重症腺病毒肺炎,短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病,过敏性皮炎 急性荨麻疹 口服或肌注为主， 中短效剂型，中等剂量，35天输液反应 肌注或静滴，短效或中效制剂，12次，中等剂量过敏性紫癜 严重的血管神经性水肿、腹痛、消化道出血时使用 常用中效制剂、静滴57天，必要时改口服57天。,长期使用（2周以上）糖皮质激素的儿童疾病,自身免疫性疾病 肾脏病、血液病、其他风湿免疫性疾病 风湿热、类风关、红斑狼疮、过敏性紫癜、其他肿瘤： 白血病、淋巴瘤、组织细胞瘤、其他用法： 1、 强的松口服， 1.52mg/kg/d，48周，逐渐减量维持 2、 甲强龙冲击， 1530mg/kg/d, 35天,使用糖皮质激素应注意以下事项,(1) 长期服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防止骨质疏松的发生 (2)长期服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病(3)糖皮质激素的给药时间应定在早晨8时和下午4时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复(4)防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生(5)为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物,停 药 反 应,疾病本身状况恶化 因病人对糖皮质激素产生了依赖性或病情尚未完全控制时，突然停药或减量过快而使原发病复发或恶化，常需加大剂量并联用其它免疫抑制剂再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量,厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛，嗜睡，严重的体位性低血压和心动过速。,撤药综合征,肾上腺轴的抑制致肾上腺危象 如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。,肾上腺轴的抑制致肾上腺危象,视为未被抑制的情况 糖皮质激素使用少于 2 周； 任意长的时间内每天接受小于0.1mg/kg的强 的松或相当剂量的其他糖皮质激素治疗，非 睡前单一剂量用药； 慢性隔日交替糖皮质激素疗法很少抑制HPA 的功能。,肾上腺轴被抑制与否的判断,任何人接受每日20mg以上的强的松2周以上 任何病人在治疗中出现库欣综合征临床表现,视为被抑制的情况,禁 忌 症,糖皮质激素的副作用,青光眼白内障,骨质疏松,内 容,糖皮质激素的基本知识 分类、结构、作用途径、治疗作用机理糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在肾脏疾病中的应用,临床上绝大多数常见肾脏疾病均属免疫反应介导的炎症性疾病因此具有显著抗炎和免疫抑制作用的糖皮质激素在肾科疾病的治疗中具有难以替代的作用,抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子 IL-1, IL-1 , 淋巴毒素, IL-8, IFN-, IFN-, MCP 24上调抑制炎症因子 TGF-, IL-10、IL-10R, IL-1R抑制NF-B抑制烷酸产物降低血管通透性,机 理（一）,糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一,免疫抑制,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面,机 理（二）,糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一,利尿作用：1）糖皮质激素具有维持肾小球滤过率（GFR）和调节肾小管功能的作用2）糖皮质激素还可降低肾小球入球、出球小动脉张力，增加肾血流量和GFR，提高滤过分数。,糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一,机 理（三）,原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病,原发性肾病综合征, 单独 应用糖皮质激素(以下简称激素)有效的病理类型微小病变肾病（MCD）系膜增生性肾炎（MsPGN (包括IgA肾病 ) 局灶节段性肾病（FSGS） 必须联合 细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病（IMN）,MCD对激素的治疗反应,激素敏感型激素依赖型激素抵抗型,激素敏感型,单次发病-治疗后迅速缓解（2-12周）复发频繁复发 6个月内2次， 1年内3次,激素依赖型,激素有效减量过程中复发 停用激素2 周内复发,激素抵抗型,激素治疗无效 泼尼松1mg/kgd治疗后肾病综合征 仍持续存在 儿童：8周 成人：12周,原发肾病综合征应用激素的注意事项,仅少年儿童的单纯性NS可先试用激素治疗中老年肾病综合征，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案,微小病变肾病系膜增生性肾炎(包括IgA肾病) 局灶节段性肾炎 特发性膜性肾病,原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案,足量：泼尼松：1.52mg/kgd口服812周，一般4060mg/dFSGS可达16-24周；或甲泼尼龙慢减 足量治疗后4周左右减1/3,隔日疗法，逐渐减量长期 以最小有效剂量（5-10mg/2天）维持半年左右,缓解后撤药过早或减量过慢,减量过慢或无缓解则持续用药不减量,FSGS肾病综合征治疗,以ACEI/ARB，降压、降脂为基础 (C)足量糖皮质激素，较长时间用药 (B) 泼尼松1mg/kgd, 46M；或甲泼尼龙环胞素A (B) 2mg/kgd5mg/kgd分二次服，半年以上 肾毒性、高血压等不良反应其他免疫抑制剂(C、D) 普乐可复、MPA、爱诺华,膜性肾病、肾病综合征治疗,根据病人进展为ESRD的风险度决定治疗(？) ( 蛋白尿4g/d，6Ms；尿蛋白8g/d )糖皮质激素是治疗的基础糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复(A) 等,原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病,常见继发性肾病综合征,糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、 乙肝相关肾炎、肾淀粉样变 小儿： 遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜 中青年：自身免疫病、感染、药物 中老年：代谢性、新生物相关,一、无SLE的临床表现，仅免 疫血清学检查异常（ANA不特异；抗DNA， Sm抗体)二、轻症表现、尿蛋白3g/d 无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC多少不定、 肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合征、 肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎 综合征、进行性少尿Scr六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗 体综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程,病理型病理III型、型病理型、重型 a or a/c 病理型细胞新月体血管炎 襻坏死伴血栓性微血管病,密切追踪P2040mg/d, CTX?P6080mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗 P+CTX+抗凝 药物或阿司匹灵首先降压不要用P、CTX,狼疮肾炎的分级治疗原则,需结合整体病变活动情况,活动性狼疮肾炎的分期治疗原则,诱导缓解期 逆转炎症病变， 抑制免疫反应 临床活动指标阴转 维持缓解期 复发、保护肾功能,降压、保护肾功能,狼疮性肾炎,诱导缓解 泼尼松：1mg/kg/d x 4-6周甲泼尼龙冲击：1-3个疗程适应证：新月体肾炎，小血管炎(襻坏死)， 肾外严重病变7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d 1-2-3 疗程维持缓解小剂量： 5-10mg/d长期： 1-2年？,乙肝相关肾炎(其它病毒相关性肾炎),病毒复制 时首选积极抗病毒（B）肾病综合征：可试用激素或 联合免疫抑制剂,密切观察病毒复制情况,原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病,急性药物过敏性间质肾炎(AIN) 其他自身免疫性间质肾炎 急进性肾炎(RPGN) 其他肾小球疾病引起的ARF,急进性肾炎（RPGN）,分为三型I型：抗肾小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血浆置换为首选治疗II型：免疫复合物型 （狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病，等） III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠适于I、II、III型7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 疗程并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g病程、细胞新月体多少年龄、一般状态,不良反应的耐受程度后续口服泼尼松：1mg/kg/d ，4-12周后减量需联合CTX或、爱诺华，等（）,肾小球疾病引起的ARF,急性肾小球肾炎新月体性肾炎原发性肾病综合征其它继发性肾小球肾炎 骨髓瘤肾病 HCV诱发的冷球蛋白血症性肾炎 血栓性微血管病,糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂)治疗肾脏疾病的临床应用特点,较大剂量