肿瘤病因学

第八节 肿瘤的病因和发病机制Causes and Mechanisms,肿瘤病因学,一、环境因素： 化学因素 物理因素 生物因素 二、内部因素： 遗传因素 内分泌因素 免疫因素,致癌物(carcinogen)：导致恶性肿瘤发生的物质统称为致癌物。致癌物在癌症发生过程中引起其始发变化，起着启动( Initiation)作用，也叫激发作用。 直接致癌物：不需在体内进行代谢转化即可致癌。 间接致癌物：经代谢产生最终致癌物，通过亲电子基团与DNA共价结合，引起基因突变。,一、环境因素,促癌物(promoter)：本身无致癌作用，但可增加致癌物的致癌性。促癌物起着促发 (promotion)作用。促癌物如巴豆油、激素、酚和某些药物主要通过诱导细胞的增殖参与肿瘤的发生。,恶性肿瘤的形成常常是启发作用和促发作用的协同。,二、化学因素,直接化学致癌物：较少见，一般为弱致癌剂，致癌时间较长。,烷化剂与酰化剂：白血病、淋巴瘤和卵巢癌的病人，经某些抗癌药后病变已经痊愈或已被控制，但数年后可能发生第二种肿瘤，通常是粒细胞性白血病。,烷化剂治疗类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿后，发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。,(1)多环芳烃类：以3,4-苯丙芘为代表，具有致癌性强、存在广泛等特点。存在于煤烟、沥青、烟草的烟雾中，或烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中长期吸入或食入后可导致肺癌胃癌。,间接化学致癌物,化学因素,化学因素,亚硝酸盐是肉、鱼类食品的防腐剂与着色剂，亚硝酸盐在胃内的酸性环境下与食物中的二级胺合成亚硝胺，具有较强的致癌作用。,(2)亚硝胺类：,致癌谱广，与肝癌、胃肠癌、食管癌有关。,化学因素,化学因素,芳香胺类与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高（50倍于正常人）有关。,芳香胺类：,在数十种致癌的霉菌毒素中，黄曲霉毒素致癌性最强，主要诱发肝癌。黄曲霉毒素广泛存在于霉变的花生、玉米及谷物中，具有化学性稳定的特点，煮熟后仍有活性。,(4)真菌毒素,化学因素,酸菜腌制时常有一层白色的霉苔。可分离出一种地霉菌，动物实验中其毒素可促进甲苄基亚硝胺对小鼠胃及大鼠食管的致癌作用。,化学因素,物理因素,长期接触X射线而无防护时，常可发生皮肤癌、白血病。,1.电离辐射：包括 x线、射线和亚原子微粒(粒子、粒子、质子和中子) 等均能诱发染色体断裂、移位、基因点突变而增加肿瘤发病率。,物理因素,物理因素,日本长崎、广岛在二战时受原子弹爆炸影响白血病、甲状腺癌等的发生率增高。,2.紫外线：紫外线长期照射可使DNA受损，DNA链的核苷酸切除修复能力被抑制，易导致外露皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。,着色性干皮病为常染色体隐性遗传病，先天性缺乏DNA修复酶，经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、磷状细胞癌或黑色素瘤。,着色性干皮病,3.异物: 长期吸入石棉纤维粉尘，可引起胸膜间皮瘤；有报道人工乳房可发生乳腺癌,物理因素,4.慢性炎症刺激:慢性子宫颈炎、胃溃疡、慢性溃疡性结肠炎、皮肤慢性溃疡等病可癌变。,慢性炎症刺激 细胞生长因子反复增生修复 DNA突变癌变,5.热辐射：我国北方人的“炕癌”等。6.创伤：骨肉瘤、睾丸肿瘤、宫颈癌等可能与创伤有关。,生物因素,1.致瘤病毒：越来越多的证据显示人类某些肿瘤是病毒源性，或与病毒相关。, DNA致瘤病毒：人类乳头瘤病毒子宫颈、口腔和咽喉部、 肛门生殖器区域的鳞癌EB病毒鼻咽癌、淋巴瘤乙型肝炎病毒肝癌, RNA致瘤病毒：人类T细胞白血病病毒I 常通过性传播T细 胞白血病 /淋巴瘤丙型肝炎病毒通过血液或体液传播肝癌,生物因素,2.细菌,幽门螺旋杆菌与胃的低度恶性B细胞性淋巴瘤有关。,3.寄生虫,埃及血吸虫-膀胱癌日本血吸虫-结肠癌华支睾吸虫-肝胆管细胞癌,二、内部因素：,遗传因素免疫因素年龄因素性别与内分泌因素,1.常染色体显性遗传：遗传因素起决定作用；2.常染色体隐性遗传：遗传因素决定着对肿瘤发生的易感性；3.遗传因素和环境因素协同作用：此类肿瘤具有家族聚集倾向，,遗传因素,遗传因素,1.常染色体显性遗传,遗传因素,多为肿瘤抑制基因的缺失。,肿瘤的发生特点: 发病早，常有家族史，常呈多发性，常累及双侧器官。,家族性腺瘤性息肉病、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等,遗传因素,常染色体显性遗传,肾母细胞瘤,神经母细胞瘤,2.常染色体隐性遗传,3.遗传因素和环境因素协同作用,决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的，环境因素在肿瘤的发生中更为重要。目前发现很多常见肿瘤有家族聚集倾向，,乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。,免疫因素,免疫因素,肿瘤抗原,(1)肿瘤特异性抗原： 肿瘤相关抗原：,2.抗肿瘤的免疫效应机制,肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(nature killing cell,NK)巨噬细胞。,免疫因素,3.肿瘤的免疫监视,先天性免疫缺陷病的病人有5发生恶性肿瘤。获得性免疫功能缺陷，如艾滋病患者常伴发Kaposi肉瘤和淋巴瘤。,与肿瘤的演进有关：肿瘤免疫抑制因子的释放：使免疫活性细胞受到抑制。,4.肿瘤的免疫逃避,免疫因素,有些肿瘤好发于儿童期可能与其免疫系统尚不健全有关；骨肉瘤易发生在骨骼仍处于发育阶段的青少年；大多数癌多见于中老年人，可能因其免疫功能衰退有关。,年龄因素,鼻咽癌、肺癌和消化系统的癌多见于男性；而甲状腺、胆囊及膀胱的肿瘤则女性多发。乳腺癌、子宫内膜腺癌的发生发展可能与雌激素水平过高有关。切除卵巢或用雄激素治疗，可使乳腺癌体积缩小。,性别与内分泌因素,肿瘤发病学,癌基因肿瘤抑制基因凋亡调节基因 DNA修复基因,癌基因（ oncogene）,Bishop和Varmus于1976年发现在RNA病毒中有能诱发宿主动物细胞转化形成肿瘤的基因片段，称其为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）。后来发现在正常人体细胞的DNA中也存在类似的DNA序列，称为原癌基因（proto- oncogene）。 Bishop和Varmus因此而获得了1989年诺贝尔医学生理学奖。,癌基因,原癌基因：是存在于正常细胞内，能被某些因素活化而能促使细胞表型恶性转化的基因系列。被激活则成为癌基因。,癌基因（细胞癌基因）：是指能参与或直接导致正常细胞发生恶性转变的任何基因系列。,主要的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤,(二) 肿瘤抑制基因,与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，存在于正常细胞内的另一类对细胞的增殖起着负调节作用的基因是肿瘤抑制基因；这类因功能异常或丧失后参与或导致肿瘤发生或恶变的基因称为肿瘤抑制基因,主要的抑癌基因和相关的人类肿瘤,抑癌基因,p53基因是研究最广泛的肿瘤抑制基因，又被称为“分子警察”。 在超过50%的人类肿瘤中发现有p53基因的突变或丢失，约70-80%的大肠癌有p53基因的突变,p53基因,(三) 凋亡调节基因,Bcl-2基因 （-） 程序性死亡 （+） Bax基因,有些基因调节细胞的程序性细胞死亡。, DNA修复基因,DNA修复基因对维持机体遗传基因组的稳定非常重要。,切除修复系统：1.核苷酸切除修复 2.碱基切除修复,各种外部和内部的致瘤因素可引起细胞非致死性的DNA损坏，从而使癌基因激活或/和灭活抑癌基因，加之凋亡调节基因或/和DNA修复基因的改变，使细胞发生转化形成肿瘤，所以，肿瘤从本质上说是基因病。,环境因素,内部因素,基因改变,肿瘤的发生发展是异常复杂的，目前了解的只是冰山的一角，还有许多未知的领域。但以下几点是迄今比较肯定的：肿瘤从遗传学的角度上来说是一种基因病。肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果。环境的和遗传的致癌因素引起的细