结外恶性淋巴瘤的诊治

结外恶性淋巴瘤的诊治,复旦大学附属肿瘤医院曹军宁,中枢神经系统恶性淋巴瘤,中枢神经系统恶性淋巴瘤,原发性中枢神经系统恶性淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）占NHL1%2% 仅占颅内恶性肿瘤的0.5%1.2% PCNSL较常见于先天性或获得性免疫缺陷的病人，如肾移植后或AIDS病人。 AIDS病人PCNSL发生率1.9%6.0% 免疫功能完好的人群PCNSL的发生率在逐年上升，达0.31/10万人年,中枢神经系统恶性淋巴瘤,发病高峰6070岁男性多于女性：3.2 /1免疫缺陷人群发病年龄轻，并且男性占90%,临床表现,最常发生于脑实质 脑实质占位引起相关症状：如个性改变、易激惹、头痛、颅内压增高。癫痫发作较其他脑肿瘤少见。位于脑室周围的病变可能侵犯至脑脊液（CSF），在CSF中可找到肿瘤细胞。脑实质的占位经常是多发性的，特别是免疫缺陷病人几乎100%为多发病灶。需与转移性脑肿瘤鉴别。,临床表现,眼球是PCNSL常见发生部位原发眼恶性淋巴瘤主要侵犯玻璃体、视网膜和脉络膜，眼神经侵犯也可见到。全身性恶性淋巴瘤一般累及眼球外，而不是球内。眼恶性淋巴瘤可单侧起病，但大部分病人最终发展成双侧病变。表现为视力模糊、眼前漂浮物。 50%80%的病人数年后发展为脑恶性淋巴瘤。脑原发恶性淋巴瘤中20%发生眼球侵犯。,临床表现,PCNSL中的7%为原发脑膜病变表现为进行性下肢无力、尿失禁或尿潴留、脑神经病变、颅内压增高和意识混乱等。CSF或脑膜活检找到淋巴瘤细胞可确诊。原发于脊髓的恶性淋巴瘤更少见，可单独发生或与脑内病灶同时存在。表现为双侧肢体无力，经常累及下肢，可发现感觉平面水平。,诊断脑实质恶性淋巴瘤,影像学检查可提示脑实质占位MRI影像如显示以下特征，可强烈提示PCNSL: 位于脑实质深部或脑室周围的多发病灶、弥漫和强烈对比的增强信号，边界不清。,中枢神经系统恶性淋巴瘤,诊断脑实质恶性淋巴瘤,病灶局限在脑实质：立体定位的脑组织活检术。如CSF中或玻璃体活检找到淋巴瘤细胞，可不必再行脑组织活检。PCNSL对类固醇激素敏感，在没有取得病理诊断之前应避免使用激素，除非病情非常紧急（如脑疝），以免影响疾病的确诊。,诊断眼恶性淋巴瘤,裂隙灯检查：玻璃体细胞浸润玻璃体活检：明确病理诊断间接眼底镜：诊断视网膜和脉络膜病变,诊断脑膜恶性淋巴瘤,CSF检查是PCNSL诊断不可缺少的重要部分，无论是否脑膜原发。CSF改变包括：85%病人蛋白含量增高，一般很少高于150mg/dl；脑膜侵犯时糖降低，脑实质病变糖一般正常；细胞数增加。CSF中见到的淋巴细胞可以是反应性的一次腰穿找到恶性淋巴瘤细胞的概率大约是50%CSF免疫组化检查可以发现某些形态看似良性的淋巴细胞实质为单克隆的恶性细胞。2微球蛋白和LDH增高提示脑膜侵犯,治疗,手术治疗不能延长PCNSL病人的生命：多灶性、浸润性为特点，无法行根治性手术。手术治疗病人中位生存期3.35.0月，支持治疗病人1.83.3月。因事先未考虑颅内占位病变可能是PCNSL而进行了手术，术中一旦明确病理诊断为PCNSL，应避免进一步广泛切除。,治疗,PCNSL对类固醇激素治疗相当敏感，单药疗效可达40%。和全身性恶性淋巴瘤一样，单用类固醇激素缓解期短。全颅放射加激素治疗可使病人的中位生存期提高到1218月。,治疗,RTOG和MCKCC的研究表明，放射剂量和疗效间没有明确的量效关系。放疗后颅内复发病灶可发生于增量放射野内外，因此目前主张全颅放射4500cGY。眼球照射剂量为35004000cGY，双眼照射，因为经常有双侧眼球累及。全颅全脊髓放疗可能优于全颅放疗，因为脑膜常受到侵犯。但全颅全脊髓放疗引起的骨髓抑制会妨碍全身化疗的实施，而鞘内注射MTX的全身毒性较小。,治疗,很多II期临床试验提示放疗加化疗优于单放疗，并且大部分研究是先化疗后放疗。,治疗,CHOP是全身性恶性淋巴瘤的标准治疗方案，但对于PCNSL未取得相似的疗效。CHOP/CHOD化疗后行全颅放疗的病人，中位生存期9.516月，3年生存率14%28%。MRI能够显示的较大的颅内肿瘤，由于破坏了血脑屏障，化疗药物可以进入肿瘤使肿瘤缩小。但药物不能到达微小病灶。因此，非脂溶性的药物治疗PCNSL效果不理想。,治疗,大剂量MTX能够透过血脑屏障，是治疗PCNSL最主要的药物。MSKCC回顾性分析显示，MTX 1g/m2 IV+MTX鞘注+RT+HD Ara-c治疗PCNSL病人，中位生存时间42月，5年生存率22%。其他含大剂量MTXRT的方案能够获得中位生存月。,Poortmans PM, JCO 2003; 21(24):4483,EORTC II 期临床试验,19972002年，52例PCNSL病人2疗程MBVP方案化疗,鞘内注射,调强放疗（全颅3040GY）,Chemotherapy Schedule, Every 28 Days,EORTC II 期临床试验,毒性：34度白细胞减少78%，血小板减少24%，贫血14% ，34度神经毒性6例5例死于治疗相关感染并发症,EORTC II 期临床试验,随访27月总有效率81%CR36例PR6例中位生存期46月2年生存率69%，3年生存率58%,Mead GM, Cancer. 2000; 89(6):1359,Medical Research Council (UK),脑原发恶性淋巴瘤随机1：2分组 单放疗：放疗+化疗放疗：40Gy 全颅，14Gy肿瘤灶化疗：6疗程CHOP53例病人随机，RT15例，RT-CHOP38例中位随访5年，未显示加CHOP的好处Hazard Ratio 1.19 (95%CI 0.51-2.76)试验提前关闭，入组病人少,治疗,放疗后再给予辅助化疗是否能够延长病人的生存期，目前资料还没有肯定的结论,PCNSL的几个特点,起源的细胞类型非常见于CNS激素或全颅放疗可达CR，但复发率高，1-2年内致死血脑屏障的作用适当治疗可延长患者生存，甚至治愈,PCNSL的几个特点,治疗以化疗+放疗疗效较好化疗方案含HD MTX，鞘注MTX/ARA-C目前较多II临床研究，缺乏前瞻性 III期临床试验结果，病例少尚无标准治疗,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤,由于消化道黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤在组织学和临床行为上与结内淋巴瘤存在明显的差别，1983年首次提出将其与结内淋巴瘤区分开来。以后又扩大到其他结外B细胞淋巴瘤，包括唾液腺、肺、甲状腺等。这些结外MALT淋巴瘤具有共同的临床和生物学行为的特征，即病变倾向于局限于局部。,胃MALT淋巴瘤,在新的WHO恶性淋巴瘤分类中，将这种类型归类于结外边缘区淋巴瘤，黏膜相关淋巴组织型（extranodal marginal zone lymphomas of MALT-type）。这种类型的结外淋巴瘤可起源于多种部位，占非霍奇金淋巴瘤的7.2%，其中胃MALT淋巴瘤最常见（占胃淋巴瘤的50%），研究也最广泛。,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相关性胃黏膜本身缺乏淋巴组织幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori, Hp）感染后，黏膜相关淋巴组织在胃黏膜上积聚，胃MALT起源于这种“获得性黏膜相关淋巴组织”。在大多数胃MALT淋巴瘤中发现有Hp感染。流行病学研究显示，胃MALT淋巴瘤病人Hp感染的发生率高于没有胃MALT淋巴瘤的人群，提示两者有相关性。,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤主要发生于40岁以上人群，但可发生于任何年龄。男性和女性发生率相似。临床上主要表现为非特异性的消化不良、胃炎或消化性溃疡症状。胃镜检查通常显示炎症、溃疡，而不是新生物或肿块。,胃MALT淋巴瘤,大部分胃MALT淋巴瘤诊断时临床分期为IE，约20%已播散到胃淋巴结或以外。常见远处累及部位为小肠、脾和骨髓。胃MALT淋巴瘤病程发展很慢，10年生存率约90%。转型为弥漫大B细胞淋巴瘤的病人，10年生存率约80%。,胃MALT淋巴瘤,Wotherspoon等首先报道用抗生素治疗清除Hp可使胃MALT淋巴瘤获得缓解。众多研究综合结果：清除Hp可使75%胃MALT淋巴瘤获得缓解。目前推荐的治疗为：Hp阳性的胃MALT淋巴瘤病人接受抗Hp抗生素治疗。36个月后随访胃镜，CR者不需继续治疗，Hp阳性PR者接受第2疗程抗生素治疗。抗Hp治疗不能达CR者接受局部放疗，控制率可达90%。 放射剂量一般认为30GY已足够,Fischbach W, Gut.2004;53(1):34,胃MALT淋巴瘤,德国和奥地利多中心试验诊断：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染接受3联抗Hp治疗1周：奥美拉唑20mg Bid甲硝唑400mg Bid克拉霉素250mg Bid或奥美拉唑20mg Bid阿莫西林1000mg Bid克拉霉素500mg Bid,胃MALT淋巴瘤,入选95例，90例可评价，至少随访12月中位随访44.6月（1289月）Hp清除率98%，2例失败长期结果：CR 62%微小残留18%PR 12%NC 4%PD 2%4例CR后于第6、8、8和15月复发,Conconi A, Blood.2003;102(8):2741,MALT淋巴瘤,Switzerland初治、复发MALT淋巴瘤35例，其中胃MALT淋巴瘤15例11例经过化疗分期：IE 12例， IIE 3例， IV期 20例治疗：美罗华375mg/m2 每周1次，共4次,MALT淋巴瘤,RR 73% (95%CI 56%87%)CR15例PR10例初治病人RR87%，复治病人RR45%（p=0.03）中位疗效持续时间10.5月中位随访15月，中位TTF14.2月,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤行全胃或部分胃切除可获得很好的治疗效果，但会影响病人的生活质量。全身播散性胃MALT淋巴瘤的治疗原则同滤泡型恶性淋巴瘤。,胃MALT NCCN指南,睾丸恶性淋巴瘤,睾丸恶性淋巴瘤,原发于睾丸的恶性淋巴瘤是一种少见的疾病，占所有睾丸肿瘤的5%，占恶性淋巴瘤的1%。但在年龄大于50岁的男性中，恶性淋巴瘤是最常见的睾丸恶性肿瘤，其中85%病人年龄大于60岁。,睾丸恶性淋巴瘤,睾丸恶性淋巴瘤的病理类型大多是弥漫大B细胞性，少数为T细胞性和滤泡性。大部分病人诊断时病变局限，IE期占50%，IIE期占20%。对侧睾丸累及占35%，可发生于首次诊断时，也可发生在起病后数年。由于睾丸恶性淋巴瘤易累及中枢神经系统，诊断时应行脑脊液检查,睾丸恶性淋巴瘤,睾丸恶性淋巴瘤是致死性的疾病5年生存率16%50%中位生存期1224月,睾丸恶性淋巴瘤,对于局部病变的病人，睾丸切除术是首选的治疗方法。但术后很快复发。即使IE期的病人单手术治疗复发率也很高。手术加术后辅助放疗的复发率仍高达50%。因此，睾丸恶性淋巴瘤是一种全身性的疾病，局部病变的病人如IE、IIE期也应给予化疗,The International Extranodal lymphoma study Group,回顾性研究：23个中心373个原发睾丸恶性淋巴瘤病人中位年龄66岁57%为IE期，22%为IIE期75%病人接受化疗，53%病人接受放疗，接受两种治疗方法的病人为39%43%病人接受预防性阴囊放疗18%病人接受预防性鞘内化疗,The International Extranodal lymphoma study Group,总中位生存期4.8年IE 、IIE期病人中位生存期5.8