GOLD-糖皮质激素在慢阻肺急性加重中的循证之路

从GOLD变迁看糖皮质激素在慢阻肺急性加重中的循证之路,仅供医疗专业人士参考审批编号： 458.815,022有效期： 2017.4.12-2018.4.11,此次讲演仅代表专家个人意见；若涉及阿斯利康产品普米克令舒，不作为阿斯利康的推荐；普米克令舒的使用请参阅产品说明书。,CONTENTS,GOLD简介,GOLD是与美国国家卫生研究院和世界卫生组织合作、于1997年发起成立的一个机构组织，中文译为“慢性阻塞性肺病全球倡议”。2001 年起GOLD出炉了有关慢阻肺 诊断、管理的策略，使其成为了指导全球多个地区有关慢阻肺 诊疗的依据。 GOLD 文件每年都会更新，并根据最新的研究结果和专家共识对GOLD 治疗策略进行修订。,从2001年迄今，GOLD 经历的多次重大更新代表循证医学的不断深入探索,GOLD 2001,2006,2011,2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD,GOLD 2011:急性加重风险成为慢阻肺评估分级的重要因素,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Summary Handout.,2011 年的GOLD 指南较前几版的指南最主要的变化：2011 年的修订版延用原报告形式，增加了急性加重和并发症两个章节强调了慢阻肺治疗的目标既要快速缓解和减轻症状，也要注意降低未来不良健康事件的发生风险，也就是强调了医生对于慢阻肺给患者造成的短期和长期影响都必须重视。同时一个重要的变化是在对患者疾病严重程度的评估中，不再仅依据单一的肺功能进行评价，而是结合了肺功能、症状评分及急性加重风险进行综合评估。,GOLD 2011：慢阻肺急性加重首次得到高度重视,GOLD 2011.,GOLD 2017：慢阻肺定义的更新充分体现对呼吸道症状的重视度增加,首次将“持续的呼吸道症状”写入定义。以“气道和/或肺泡异常”的病理结果取代旧定义中的“慢性炎症反应的增加”病理机制，炎症反应增加带来的结果更为直观展现。“持续的呼吸道症状”更贴近临床实践，给临床医生一个清晰提示，需要重视伴有慢性呼吸道症状（咳嗽、咳痰、呼吸困难）的患者。,GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD,GOLD 2017:肺部及全身性炎症是慢阻肺的重要病理机制,GOLD 2017 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD,慢性炎症导致肺结构性变化，小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏，降低肺弹性回缩力。,诊断,C,D,A,B,mMRC 0-1CAT 10,mMRC 2CAT 10,2 次急性加重或1次因急性加重住院,0 或 1次 (且未因急性加重住院),急性加重病史,FEV1/FVC0.7,气流受限评估,症状和急性加重风险评估,GOLD 2017,GOLD 2017对慢阻肺急性加重的重视增加：ABCD评估仅基于急性加重风险和症状,慢阻肺稳定期的治疗应主要基于患者症状的个体化评估及未来急性加重的风险 。,GOLD 2017,吸烟、有害气体等,慢性刺激因子刺激呼吸道产生的炎症反应是慢阻肺的核心病理改变,GOLD的变迁体现循证医学对慢阻肺病理的认知,慢阻肺的气流受限是其主要病理生理,临床特征咳嗽、咳痰,小气道病变，气道阻力增加,支气管炎,临床特征过度充气、喘息,肺泡附着丧失，弹性回缩力下降,肺气肿,GOLD 2017,慢支若出现气流阻塞则具有COPD风险,多种炎症细胞参与慢阻肺的病理,GOLD2017,淋巴细胞，如Tc1，Th1，Th17， ILC3等,研究显示，在与稳定期相比，急性加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值均明显增加，与稳定期相比P0.05,Fujimoto K,et al. Eur Respir J 2005; 25: 640646.,慢阻肺肺部炎症急性加重期水平较稳定期增高,稳定期,急性加重,稳定期,急性加重,嗜酸性粒细胞105cellg-1,相对嗜酸性粒细胞（%）,在日本的一项对68例COPD患者随访2-3年的研究显示，随访期间发生急性加重的30例患者分别在稳定期和急性加重期进行痰炎症细胞的分析：,GOLD2017：慢阻肺炎症涉及肺部和全身,慢阻肺急性加重期全身炎症水平也随之升高,Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:71-78,GOLD2017：慢阻肺炎症涉及肺部和全身,一项观察性研究，纳入41例慢阻肺急性加重患者，终点为评估其上下气道、血炎症因子的改变，结果显示，慢阻肺急性加重期气道炎症加剧。,糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物,Payne DNR. 2:145150,结构细胞,炎症细胞,上皮细胞,细胞因子介质,内皮细胞,渗漏,气道平滑肌,2-受体,腺体,腺体分泌,嗜酸性粒细胞,T淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,数量（凋亡）,细胞因子,数量,细胞因子,数量,糖皮质激素,雾化吸入布地奈德治疗急性加重较传统治疗更好改善全身炎症因子,Xiong G, Xu L, Wei L, et al. Cell Mol Immunol 2008; 5:287-291,静脉血嗜酸粒细胞X109/L,较传统治疗，静脉血嗜酸粒细胞水平雾化治疗后下降更多,较传统治疗P0.05,40例II级和III级的AECOPD患者，随机分成两组，一组使用传统治疗（抗生素，多索茶碱，止咳药，化痰药），另一组在传统治疗的基础上添加雾化吸入布地奈德0.25mg和雾化特布他林2mg，BID，主要终点，评估雾化治疗对AHR的改善。,较传统治疗P0.05,CRP水平（mg/L）,较传统治疗，血清CRP水平治疗后雾化治疗后下降更多,CONTENTS,定义：慢阻肺是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。,GOLD 2011 首次将急性加重写入慢阻肺的定义,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2,C,D,A,B,mMRC 0-1CAT 3个月）、高剂量（20mg/天）强的松治疗的88例患者的队列研究，在治疗3个月后通过与基线状态相比，进行糖皮质激素的主要临床不良事件的评估。,如何平衡糖皮质激素的作用价值与潜在隐患？,BAD,GOOD,慢性阻塞性肺病急性加重应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间,糖皮质激素可能的副作用2：紫癜、库欣综合症、面部肿胀、 痤疮、脱发、抑郁、焦虑、紧张、睡眠障碍、 潮热、视力下降、骨质疏松、关节僵硬、肌肉痉挛、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、血糖升高等,1.GOLD20152.Guidry JA,et al. Eur J Haematol.2009 Sep;83(3):175-82,Day1 甲强龙40mg ivDay214 泼尼松 ( 40mg/d),Leuppi JD， et al . JAMA,2013,309(21)：2223-31.,研究 2REDUCE研究： 短期 vs. 传统激素治疗,目的：短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天），及其是否减少激素暴露,REDUCE研究*6个月内，再次急性加重的患者比例无差异,36.8%,35.9%,HR(90% Cl): 0.95(0.70-1.29),Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较,一项多中心，双盲，随机研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，分为传统治疗组（N=155，Day1 甲强龙40mg iv，Day214 泼尼松 40mg/d），和短期治疗组（N=156，Day1 甲强龙40mg iv，Day25 泼尼松40mg/d），主要终点为短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天）及其是否减少激素暴露。,5天治疗组,14天治疗组,患者生存率（%）,时间（天）,P0.05,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较,一项多中心，双盲，随机研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，分为传统治疗组（N=155，Day1 甲强龙40mg iv，Day214 泼尼松 40mg/d），和短期治疗组（N=156，Day1 甲强龙40mg iv，Day25 泼尼松40mg/d），主要终点为短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天）及其是否减少激素暴露。,REDUCE研究*患者总体生存率无显著差异,REDUCE研究*需要机械通气治疗的患者比例相当,13.6%,11.0%,HR(90% Cl): 0.78(0.37-1.63）,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治疗慢性阻塞性肺病急性加重疗效的比较,一项多中心，双盲，随机研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，分为传统治疗组（N=155，Day1 甲强龙40mg iv，Day214 泼尼松 40mg/d），和短期治疗组（N=156，Day1 甲强龙40mg iv，Day25 泼尼松40mg/d），主要终点为短期使用全身激素（5天）是否非劣于传统全身激素（14天）及其是否减少激素暴露。,REDUCE研究结论,1.Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.2.Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,全身激素5天治疗效果与14天疗效相当,GOLD指南对急性加重期激素方案的变更,/,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,但是，短期全身激素治疗仍不可避免其严重的副作用,全身激素可用于慢阻肺急性加重的治疗,全身激素5天治疗效果与14天疗效相当,雾化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代选择,2014-2017,吸入疗法较口服/静脉给药，优势显著,1.杨湘永等.医学临床研究。2010;27(6):1113-1114.2.钟佰强等.浙江预防医学.2009;21(7):76-773.张海清等.中国实用医药,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255,1,3,3,3,3,3,4,3,1,3,1-3,研究 3,Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.,多中心，随机双盲，安慰剂对照,199例慢阻肺急性加重患者,布地奈德2mg，雾化吸入，N=71,泼尼松龙30mg口服，N=62,安慰剂， N=66,首要结果：使用支扩剂后FEV1从基线至72小时的改变,结果：雾化吸入布地奈德足和口服泼尼松龙组FEV1改变相似,目的：评估雾化吸入布地奈德较口服泼尼松龙和安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性。,研究结果：雾化吸入BUD可替代口服泼尼松龙,Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.,泼尼松龙,布地奈德,安慰剂,总之，雾化吸入BUD和口服泼尼松龙改善慢阻肺急性加重患者的气道梗阻。BUD较波尼松龙的全身活性低，表现为泼尼松龙具有较高的高血糖发生率。研究显示，对于无酸中毒的慢阻肺急性加重患者，雾化吸入BUD为口服PRED的可行性替代选择。,一项多中心，随机双盲，安慰剂对照研究，纳入199例慢阻肺急性加重患者，随机分为布地奈德组（2mg雾化吸入，N=71），波尼松龙组（30mg口服，N=62），及安慰剂组（N=66），首要终点为雾化吸入布地奈德较口服波尼松龙的安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性。,多项研究证实，雾化吸入布地奈德可有效治疗慢阻肺急性加重1-3,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2.3 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520,普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请详见产品说明书,结论：雾化吸入布地奈德可能是口服激素的可行性替代选择,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2.3 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520,雾化吸入布地奈德比全身用糖皮质激素不良事件少,发生率（%）,3.0,20.6,19.4,3.0,3.0,0,17.6,9.7,5.9,6.4,14.7,19.4,98例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组（33例）、口服泼尼松组（34例）、静脉滴注甲泼尼松组（31例），连续7日。首要终点为雾化、口服、静脉使用糖皮质激素对中重度慢阻肺急性加重的疗效和安全性。,张海清, 等. 中国实用医药, 2011, 6(35): 138-140.,FVC：用力肺活量；FEV1：一秒用力呼气容积；PaO2：动脉血氧分压; PaCO2：动脉血二氧化碳分压SaO2：动脉血氧饱和度;,雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重与口服激素的疗效相当1,2，避免了全身激素的副作用风险3,两种给药方式的比较,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8.2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2.3张海清, 等. 中国实用医药, 2011, 6(35): 138-140.,GOLD 2014-GOLD 2017：糖皮质激素是AECOPD药物治疗的优选,GOLD 2017,短效支扩剂,糖皮质激素,抗生素,改善肺功能和血氧，缩短恢复和住院时间（Evidence A）推荐：泼尼松 40mg/d，使用5天,其他治疗,在慢阻肺急性加重的治疗中，单用雾化吸入BUD可能是口服激素的可行性选择,普米克令舒简明处方资料 API,【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次12mg，一天二次。 儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。 建议剂量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 儿童：一次0.250.5mg，一天二次。,普米克令舒简明处方资料 API,【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠