2015EASL丙肝指南解读下

2015 EASL丙肝指南解读（下）,丙肝治疗的革新前路光明,G1,G2/3,* BCP: boceprevir; TVR: Telaprevir; SIM: Simeprevir; SOF: Sofosbuvir; DSV: Dasabuvir LDV: Ledipasvir; DCV: Daclatasvir; Abbive 3D: Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir,DAAs药物的分类,Schinazi R, et al. Liver Int. 2014 Feb;34 Suppl 1:69-78.,针对HCV基因组不同靶点的DAA药物,主要内容,根据不同基因型的丙型肝炎治疗意见的推荐,不同基因型HCV感染的治疗,2,3,基因3型HCV感染的治疗,基因2型HCV感染的治疗,基因1型HCV感染的治疗,1,基因4型HCV感染的治疗,4,基因5/6型HCV感染的治疗,5/6,HCV基因1型的治疗方案,G1型包含IFN的方案1：SOF+PR,基因1a型基线NS3蛋白酶序列检出Q80K替代患者，不推荐该联合方案（A1)Simeprevir应联合PR治疗12周，然后对于初治及复发患者（包括肝硬化），单独PR治疗额外12周；对于部分/无应答患者（包括肝硬化），应额外治疗36周（B1)如治疗第4周、12周或24周时检测HCV RNA水平25 IU/ml，应停止治疗（A2）,G1型包含IFN的方案2：SMV+PR,SOF/SMV+PR方案治疗G1型HCV的研究,N=327 G1/4/5/6型,SVR12 (%),Sofosbuvir+ PR,86%,70%,78%,47%,SVR24 %,1b,1a,1a,Q80K位点替代,Simeprevir + PR,* SVR（定义为治疗结束后12周HCV RNA 25 IU/ml）,总SVR12,89%,92%,肝硬化,98%,CC IL28B,Non-CC IL28B,* GT1a型基线NS3蛋白酶序列检出Q80K替代的患者对Simeprevir不敏感，故不推荐该治疗方案。,Lawitz E et al. Engl J Med 2013;368:18781887; Forns X et al. Gastroenterology 2014;146:16691679.,259/291,128/149,78/111,N=393 G1型,G1型无IFN的方案1：SOF+LDV,无肝硬化患者治疗12周（A1）无肝硬化初治患者，如基线HCV RNA水平低于6*106（6.8 Log）IU/ ml，治疗可缩短至8周（B1）代偿期肝硬化患者治疗12周，每日联用基于体重的利巴韦林（A1）禁忌应用利巴韦林或对利巴韦林耐受性差的失代偿期肝硬化患者，应接受固定剂量的Sofo+Ledipasvir 联合方案治疗24周 （B1）失代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答的预测因素，诸如血小板计数 75*103/ ul的患者，应用固定剂量的Sofo+Ledipasvir及利巴韦林联合方案治疗，可延长至24周（B2）,ION - I研究：G1型初治患者,多中心、随机、开放性III期临床试验,LDV+SOF 12周（ n=214）,治疗后随访,Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898;,随机化 1:1:1：1,主要研究终点：SVR12,HCV G1初治患者，约16% 的患者有肝硬化。 N=865,ION - I 研究基线人群特征,Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898;,ION - II研究：G1经治患者,LDV+SOF 12周（ n=109）,治疗后随访,Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-1888,主要研究终点：SVR12,多中心、随机、开放性III期临床试验,HCV G1, 经PR或PR+NS3/4A 酶抑制剂治疗未获得SVR的患者, 约20% 的患者有肝硬化。 N=440,随机化 1:1:1,ION - II 研究基线人群特征,Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-1888,Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898,LDV+SOF 12周 （ n=216）,治疗后随访,治疗后随访,LDV+SOF+RBV 8周 （ n=216）,LDV+SOF 8周（ n=216）,治疗后随访,HCV G1，无肝硬化初治患者。N=647,随机化 1:1:1,主要研究终点：SVR12,多中心、随机、开放性III期临床试验,ION-III研究: G1初治患者 8周VS12周疗效,* 指南指出：无肝硬化初治患者，如基线HCV RNA水平低于6.8 log IU/ ml，治疗可缩短至8周。研究中LDV+SOF8周治疗组中的基线人群的HCVRNA为：6.50.8，与另两个治疗组的基线人群HCV RNA相似。,ION - III 研究基线人群特征,Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-1888,结果：SOF+LDV 治疗G1型HCV患者SVR高,初治患者,24周方案,ION-I,ION-III,SVR12 %,12周方案,经治患者,SVR12 %,96%,ION-II,Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898; Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1483-1493; Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-1888,12周方案,24周方案,无肝硬化,包括肝硬化患者,99%,211/214,211/217,212/217,215/217,202/215,201/216,205/216,102/109,107/111,108/109,110/111,* non-IFN方案1中指出： 无肝硬化初治患者，如基线HCV RNA水平低于6*106（6.8 Log）IU/ ml，治疗可缩短至8周（B1）,研究结论,IONI研究显示：对基因1型初治慢丙肝患者(包括16%肝硬化患者） 使用Ledipasvir90mg/Sofosbuvir400mg 单片治疗方案治疗12周获得SVR12高，联用RBV方案或延长疗程并无额外获益。ION-II研究显示：基因1型经PR或PR+NS3/4A 酶抑制剂治疗后未获得应答的慢丙肝患者（包括20%肝硬化患者）使用Ledipasvir90mg/Sofosbuvir400mg 单片治疗方案治疗12周/24周获得SVR12高。ION-III研究显示：对基因1型初治无肝硬化慢丙肝患者（基线HCV RNA：6.50.8）治疗8周获得SVR12高，联用RBV方案或延长疗程并无额外获益。而此8周方案的疗效在肝硬化患中并未作评估。,G1型无IFN的方案2: Abbive 3D+DSV,*接受这一联合方案治疗，基因1a和1b亚型患者在治疗上有一些区别：基因1b亚型患者：治疗12周，若有肝硬化则加用利巴韦林治疗（A1）基因1a亚型患者：都需加用利巴韦林治疗，若有肝硬化则治疗疗程延长至24周（A1）,* DSV: Dasabuvir; OMV: ombitasvir; PTV: paritaprevir; RTV: ritonavir; RBV: 利巴韦林;,Abbive 3D+DSVRBV治疗G1型患者SVR12高,G1型无IFN的方案3/4：SOF+SMV/DCV,可应用每日sofosbuvir 400 mg和每日simeprevir 150 mg的无IFN的联合方案，治疗12周（A1）,对于肝硬化患者，基于应用无IFN的其他联合方案的数据，推荐加用每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）（B1）对于禁忌应用利巴韦林的肝硬化患者，必须考虑将治疗时间延长至24周（B1）,可应用每日sofosbuvir 400 mg和每日daclatasvir 60 mg的无IFN的联合方案，治疗12周（A1）,HCV基因2型的治疗方案,G2型治疗方案1：SOF+RBV是最佳一线治疗方案,对于肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，治疗应延长至16-20周（B1）,SOF+RBV 12周/16周方案治疗HCV基因2型的SVR12,97,初治无肝硬化,初治肝硬化,经治无肝硬化,经治肝硬化,83,91,88,注: FISSION与VALENCE研究间的对比,29/30,82,SVR12 ( % ),FUSION,12周,16周,肝硬化12周,肝硬化16周,32/39,Jacobson IM et al. N Engl J Med 2013;368:18671877; Zeuzem S et al. N Engl J Med 2014;370:19932001.,G2型肝硬化和（或）经治患者治疗方案,肝硬化和（或）经治患者可应用每周PegIFN-、每日基于体重的利 巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200mg/d和每日sofosbuvir 400 mg，治疗12周（B1）,肝硬化和（或）经治患者可应用每日sofosbuvir 400 mg和每日daclatasvir 60 mg的无IFN的合方案，治疗12周（B1）,HCV基因3型的治疗方案,G3型治疗方案1：SOF+PR,对于Sofosbuvir + 利巴韦林治疗后未获得SVR的患者，这一联合是有价值的选择方案（B1）,G3型治疗方案2：SOF+RBV,有肝硬化经治患者以及Sofosbuvir + 利巴韦林治疗后未获得SVR的患者，这一治疗并非最佳，应提供其他治疗选择方案（B1）,G3型治疗方案3：SOF+DCV,有肝硬化患者应接受这一联合方案治疗24周，每日联用基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）。 在这一人群中，等待进一步数据，对12周RBV方案与应用或不应用24周 RBV方案进行比较。（B1）,SVR12 ( % ),9/ 10,86/ 92,初治无肝硬化,初治肝硬化,经治肝硬化,经治无肝硬化,12/13,注: 不同研究间的对比，非头对头研究,SOF方案治疗基因3型初治或经治患者,Lawitz E et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401408; ZEUZEM S et al. Gastroenterology 2014;370:19932001; Nelson DR et al. Hepatology 2015;61:11271135.,10/12,87/100,27/45,6/13,100%,0,欧盟2015批准用于治疗丙肝的药物概览,初治以及既往PegIFN-联合利巴韦林治疗失败的HCV单独或HCV/HIV合并感染的非肝硬化患者的治疗方案,* 指南中明确指出：如果新的DAA方案无法应用，旧的治疗方案仍然可以继续使用，但现在并非是最佳的治疗选择。,慢丙肝不同基因型的治疗方案小结：非肝硬化患者,- ：未推荐，即不适用于表格中对应基因型的方案。,初治以及既往PegIFN-联合利巴韦林治疗失败的HCV单独或HCV/HIV合并感染的代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者的治疗方案,* 指南中明确指出：如果新的DAA方案无法应用，旧的治疗方案仍然可以继续使用，但现在并非是最佳的治疗选择。,# 有疗效不佳预测因素,慢丙肝不同基因型的治疗方案小结：代偿期肝硬化患者,- ：未推荐，即不适用于表格中对应基因型的方案。,慢丙肝治疗药物的研发趋势在哪里？,2011,2013,2014,2011.5.13 Beceprevir 2011.5.23 Telaprevir,2013.11 Simeprevir 2013.12.16 Sofosbuvir,2014.10.10 Sofosbuvir/ledipasvir （Harvoni） 2014.12.19 Abbive 3D+ Dasabuvir,？,同一个公司生产的DAA口服复方单片是否会成为丙肝治疗主流趋势？,声 明,本套幻灯片仅用于学术交流，对于本