特殊人群丙型肝炎的抗病毒治疗

特殊人群丙型肝炎抗病毒治疗,北京大学人民医院北京大学肝病研究所郭芳,丙型肝炎的进展,正常肝脏,急性感染,慢性感染 (80%),慢性肝炎,感染自发清除 (20%),肝硬化 (20%),肝癌 (1-7%)/年,失代偿 ( 30%/10年),相对缓慢进展 ( 70%),相对稳定 (80%),快发展,慢发展,感染后 20 年,嗜酒, 合并HIV或HBV感染，移植后,感染后 30 年,女性, 感染时年青,Lauer & Walker. N Engl J Med 2001Ghany MG, et al. Hepatology, 2009,49:1335,丙型肝炎治疗的目标,主要目标 清除病毒,最终目标 ：延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展减少延缓肝硬化的发生防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生改善患者生存质量,特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,肝硬化疾病的进展,肝硬化,腹水,11%/yr,2.5%/yr,食道静脉曲张出血,1.1%/yr,40%/yr,肝肾综合征,0.4%/yr,68%/yr,1.5%/yr,86%/yr,肝癌,死亡,Buti M et al. J Hepatol 2000,Camma C, et al. Hepatology, 2004,39:333-342,荟萃分析显示：Peg-IFN联合利巴韦林治疗降低了慢性丙型肝炎肝纤维化,荟萃分析显示：丙型肝硬化患者中，SVR者的肝癌发生率低于未治疗者,Camma C, et al. Journal of Hepatology, 2001,34:593-602,荟萃分析显示：丙型肝硬化患者中，SVR者的肝癌发生率低于未获得SVR者,Single AK, et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, 2010,8:192199,美国肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见47： 代偿性丙型肝炎肝硬化患者(CTP class A)可以给予标准剂量的Peg-IFN和RBV治疗，但需要密切监测副作用 (Class I,Level A)。,丙型肝炎失代偿性肝硬化的抗病毒治疗,Iacobellis A, et al world J Gastroenterol , 2008,14(42): 6467-647,美国肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见48： 丙型肝炎失代偿肝硬化应该考虑肝移植 (Class I, Level B).推荐意见49： 丙型肝炎失代偿肝硬化的抗病毒治疗优先考虑准备移植者(Class IIb, Level B)， 干扰素治疗可从低剂量开始(CTP class B and C)， 在有经验的医生严密监测副作用下进行。,美国肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见50： 治疗相关的贫血和白细胞降低可以用生长因子进行治疗，改善生活质量，减少抗病毒药物的剂量调整。,HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析,26个中心568例患者，平均随访达35个月PEG-IFN联合RBV治疗HCV相关肝硬化总体HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗的SVR率30.7%与SVR相关的因素非基因1型完成的剂量和疗程在治疗计划的80%GGT76 IU / ml基线HCV RNA 载量600 000IU/ml 超声下没有门脉高压的证据,Fernndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print,比较HCV 相关肝硬化患者5年生存率，在有SVR组与无SVR组分别为91%和59%患者不能达到SVR的独立预测因素基线血清白蛋白 3.9 g /dl胃镜下存在食道静脉曲张,HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析,Fernndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print,国际肝移植学会专家组关于肝硬化应用干扰素的建议指南（2003）,特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,失代偿性肝硬化逐渐增加的IFN和RBV剂量（目标剂量：IFN 3 MU，每周3次；RBV 1-1.2 g/d）患者SVR总体达2430（基因1型：SVR13，2/3型：50）聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和利巴韦林（RBV）联合治疗副反应比例明显增加有SVR患者80在术后没有复发；无效或复发患者进行肝移植后，均发生HCV复发。,移植前的预防治疗：术前达到SVR可以减少术后HCV复发的危险,Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498.Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2002,8:350-355.,等待肝移植的失代偿丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗,Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112.,Patients (%),移植后病毒阴性*,EVR,0,20,40,60,80,100,10,30,50,70,90,SVR,移植,EversonFornsThomasCrippin,*不论是否达到SVR,治疗的耐受性肝脏疾病的严重程度处于Child B或C级患者，多数出现副反应，副反应中多数项趋于严重程度，导致研究的中断脾功能亢进的存在使基础血细胞水平较低受累于肝脏的肾功能不全,移植前的预防治疗,Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498.Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2002,8:350-355.,移植后的预防性抗病毒治疗,HCV的特异性中和性抗体针对HCV的特异性中和性抗体在急性HCV感染中已被证实随着HCV RNA的减少而增加给HCV暴露者注射丙肝高效价免疫球蛋白（HCIG）可以延缓急性丙肝的发生，但不能完全阻止肝炎更加精确的量化HCIG及深入探讨急性HCV感染过程中机体的变化是在今后的研究中所必须针对HCV包膜的单克隆抗体对阻止肝移植患者HCV复发的作用正在研究过程中,Bartosch B,et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003,100:14199-14204.Lavillette D, et al. J Virol, 2005,79:6023-6034.,优势：移植后早期低病毒载量可以导致更高的SVR，肝脏基础良好，没有进展性的纤维化和硬化可以保证治疗效果和耐受性,移植后的预防性抗病毒治疗：理论基础,移植后的预防性抗病毒治疗,单独进行IFN治疗病毒学应答仅为0-17单用Peg-IFNSVR与非肝移植患者相比较低：8-45Peg-IFN联合RBV可以增加SVR，达到9%-39,Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86.Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298.Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2006,12:1192-1204.,移植后的预防性抗病毒治疗,治疗的耐受性IFN的应用延缓了肝移植术后丙肝的进程，但治疗过程中普遍存在不良反应，最常见的是粒细胞减少，但干扰素的应用并没有增加排斥反应的发生率由于患者处于肝移植术后早期，新肝功能尚未恢复, 普遍存在贫血、粒细胞减少、血小板减少等，干扰素的不良反应常导致治疗中断， 限制治疗,Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86.Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298.Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2006,12:1192-1204.,移植后的预防性抗病毒治疗：局限性,术后早期大量应用的免疫抑制剂可以减少期望的效果，在移植后的1-2个月中，只有40的患者同时具有病情的稳定和足够的血细胞数量耐受性较差，大于50的患者需要进行剂量调整,早期进行预防性抗病毒治疗，需要更加有效并且耐受性更强的抗病毒药物,炎症坏死程度改善，但纤维化程度并没有改善，而后者往往与治疗前肝脏纤维化程度相关治疗前处于进展阶段的患者往往没有改善的表现，组织学的改善往往滞后于病毒学和血清学的改善,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268.Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,对无应答或不耐受的病人转换为逐渐增加剂量Peg-IFN-2a(90ug/周，3个月内逐渐增加到180ug/周)联合RBV(7mg/Kg开始，在3个月内增加到11mg/kg)治疗，EVR：10%转换为逐渐增加剂量的派罗欣联合RBV，EVR：33%初步数据显示逐渐增加剂量的Peg-IFN-2a联合治疗方案的耐受性在一些病人中优于Peg-IFN-2b的治疗方案，因此能提高那些不能耐受患者治疗时病毒学应答,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268.Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,但即使使用在移植后多年病情稳定的患者中，治疗的耐受性仍然是重要的问题在移植后患者使用RBV的最大剂量比非移植患者要少200-600mg由于副反应导致的剂量调整和治疗中断很常见，特别是RBV的副反应生长因子与促红细胞生成素：纠正粒细胞减少和贫血,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268.Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,OLT（原位肝移植）后重复感染HCV的患者的头对头比较 结果,设计: 前瞻性、随机 (2006 2009)国家: 西班牙研究人群: 68 例肝移植后HCV感染的患者 (肝活检)基因型: 未提供治疗方案: PEGASYS + RBV: 34例患者 PegIntron + RBV: 34例患者,Aguilera et al, EASL 2010, poster,OLT（原位肝移植）后重复感染HCV的患者的头对头比较 结果,Aguilera et al, EASL 2010, poster,两组中， Peg-IFN 减量、 peg-IFNs或RBV早期停药没有显著差异摘要中的结论: 对于重复感染的丙肝患者， PEGASYS /RBV的疗效和耐受性与PegIntron /RBV的相似,APASL指南肝脏移植术患者HCV治疗建议,考虑行肝移植的丙型肝炎患者，其最低标准应与其它原发肝脏疾病相同。(II-2)肝移植后，预防性抗病毒治疗以预防丙型肝炎复发(移植后6月)且疾病严重的患者应进行治疗。首选方案是Peg-IFN+RBV治疗至少48周(I)在移植后早期应避免过度免疫抑制。(II-2)在移植后后期也应避免激素快速撤退。(III),特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,APASL指南：儿童丙型肝炎建议,围产期获得性 HCV感染必须在大于18月龄后检测到抗-HCV才可诊断(II-2)在小于18月龄的婴儿，可以在出生 2月后进行PCR和肝功能试验、PCR阳性有重要提示价值(II-2)由于儿童丙型肝炎很少有快速疾病进展，可以到2岁后再对儿童进行治疗，而且最好参加临床试验(II-2)初步资料表明：儿童应用Peg-IFN联合RBV治疗与成人相比，有着相同的甚至更好的应答率。儿童应用RBV的附加效果正在评估当中(II-2),儿童丙型肝炎治疗RCT试验汇总,11例,14例,17例,55例,Jia Hu, et al. Treatment of Hepatitis C in Children: A Systematic Review. July 2010,儿童丙型肝炎治疗meta分析SVR,PEG-IFN 联合 ribavirin的持续病毒学应答率30%到100%。 与成人类似，SVR在基因2型和3型中较1型高。不良反应包括流感样症状和中性粒细胞减少。,Jia Hu, et al. Treatment of Hepatitis C in Children: A Systematic Review. July 2010,特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,中国静脉药瘾者合并HCV 感染流行率,Xia X et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection among injection drug users in China: Systematic review and meta-analysis. Public Health. 2008 Oct;122(10):990-1003.,静脉药瘾者中，合并HIV感染者显著增加了HCV的感染率,Xia X et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection among injection drug users in China: Systematic review and meta-analysis. Public Health. 2008 Oct;122(10):990-1003.,(OR17.70，95% CI 5.57-56.29，P=0.000),HCV 感染者同时合并HIV感染，其肝硬化发生率显著增加,27个中心，7666例患者，其中2636例HIV/HCV合并感染，4970例HCV单纯感染，发生肝硬化的几率显著增高(P0.0001)，单纯感染在20-30年后为21% (16%-28%)，混合感染为49%(40%-59%)。对于non-HAART 患者和HAART 患者进行分别分析，HAART不能减缓HIV患者中HCV对肝脏的损伤速度。,肝硬化：F4-6 MHAI 或 F3-4 Metavir and Scheurer.,合并HIV感染丙型肝炎抗病毒治疗,HEPATOLOGY, April 2009,HIV 患者抗丙型肝炎治疗meta分析,Alfonso Iorio, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD004888,APASL指南HCV与HIV 合并感染治疗,在对内肝患者进行暴露风险评估和筛查前的咨询后，建议对有指征患者进行HIV常规筛查。去羟肌苷(Didanosine)可以增加发生高乳酸血症和肝衰竭的风险。因此 HCV治疗期间应避免使用此药。(II-1),特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,HBsAg阳性者中抗-HCV流行率,Liu ZH, Hou JL. International Journal of Medical Sciences, 2006,3:57,年,HCV/HBV共感染增加了肝硬化失代偿发生的危险性,Benvegn L, et al . Gut 2004;53:744749,年,HCV/HBV共感染增加了肝癌发生的危险性,Benvegn L, et al . Gut 2004;53:744749,1986 至 1996, 意大利，前瞻性研究312 例，(43 HBV阳性，254 HCV 阳性，15 共感染) 随访中位数 93 月,APASL指南对HCV/HBV合并感染的建议,推荐在慢性丙型肝炎的患者，尤其是IDU(静脉吸毒者)或其他高危人群，进行HBsAg的常规筛查对HBsAg阴性的慢性丙型肝炎患者进行而清HBV DNA的常规检测理由不充分。对HCV和HBV合并感染者应进行HCC筛查包括肝脏超声和AFP等检测HCV和HBV合井感染者接受抗病毒的指征与单独感染者相同治疗前确定哪种病毒占优势对治疗很有帮助抗-HCV阳性、HBsAg阳性和HCV RNA阳性的患者，推荐使用Peg-IFN 联合利巴韦林治疗抗-HCV阳性、HBsAg阳性 和HCV RNA阴性且可检测到有意义的血清HBV DNA水平患者，可以应用Peg-IFN、核苷(酸)类似物或联合应用。HBsAg阴性的丙型肝炎患者应接受HBV疫苗接种,HCV/HBV共感染者单纯干扰素治疗,Guptan et al, JGH 1999; Liaw et al, J Interferon Cytokine Res 1997; Mazzella et al, AJG 1999; Villa et al, Am J Gastroenterol 2000,HCV/HBV共感染者Peg-IFN2a+RBV,HCV-感染 患者数 (n=160),72,48,24,HCV 基因2或3型,Peg-IFN2a (180 g/周) +RBV (10001200 mg/天)* (n=110),Peg-IFN2a (180 g/周) +RBV (800 mg/天) (n=50),HCV 基因1型,0,周,*1000 mg/天(若体重 75 kg)1200 mg/天(若体重 75 kg),随访,随访,共感染 患者数 (n=161),Peg-IFN2a (180 g/周) +RBV (10001200 mg/天)* (n=97),Peg-IFN2a (180 g/周) +RBV (800 mg/天) (n=64),HCV基因1型/HBV,HCV 基因2或3型/HBV,随访,随访,Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504,HBV /HCV双重感染的所有HBeAg阴性; *P0.05,PegIFN2a + RBV对于HCV/HBV或HCV单独患者 基线特征,Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504,Peg-IFN2a + RBV治疗混合感染者的HCV SVR与 单独感染者类似,72.2,82.8,77.3,84.0,HCV基因1型,HCV基因2/3型,HCV基因1型,HCV 基因2/3型,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HBV/HCV 混合感染,HCV 单独感染,ITT 人群,病毒学应答的患者 (%),Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504,EASL指南 HBV/HCV合并感染者治疗的建议,大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBV DN水平经常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。患者应接受Peg-IFN+RBV治疗，SVR与HCV单纯感染相似。治疗期间或HCV被清除后，可能有HBV再激活危险，必须应用核苷类似物治疗(B1)。,EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,特殊人群丙型肝炎(Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗器官移植术后丙型肝炎的治疗儿童丙型肝炎的治疗合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,慢性肾脏疾病合并HCV 感染血清学调查,Regina C Moreira, et al. Hepatitis C and Hemodialysis. The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2005;9(3):269-275,APASL指南终末期肾病合并HCV建议,肾透析是院内感染 HCV的一个高危因素。因此必须严格遵守防止院内感染的标准防护措施(II-2)对透析患者应进行血清学和PCR的常规筛查(II-2)对从事透析工作的人员应定期进行血清学筛查(II-2）对于正在透析的慢性丙型肝炎患者，肝活检不是必须的。但是，如果肝活检结果可能影响治疗决策时，则建议进行肝活检(II-2),AASLD, HC Guideline, Hepatology, 2009,49:1335-1374,HD合并HCV患者治疗的Meta分析结果,20个研究，428例HD患者。总体SVR为45%高SVR与以下原因有关1). IFN单次使用剂量为3MU或治疗频次在每周3次以上2). 总体治疗疗程至少6个月3). 患者能够完成治疗的剂量和疗程4). 治疗基线低HCV RNA载量5).女性6).治疗早期出现病毒学应答,Gordon CE, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009.,AASLD 慢性肾脏疾病的丙型肝炎治疗,AASLD, HC Guideline, Hepatology, 2009,49:1335-1374,未来的治疗策略：将小分子引入治疗方案,IFN为基础的治疗,1 x DAA + SOC,2 x DAAs + SOC,2012,2015,Peg-IFN + RBV (SOC),2001,DAA = Direct acting antivirals（直接作用病毒药物，即小分子）; SOC = standard of care 标准治疗,时间,非INF治疗?,IFN-free?,小分子药物能增加应答率，但仍有不足之处,小分子,与目前的SOC联用，能获得更高的RVR和SVR率*1-3,直接作用于病毒，不依赖宿主的遗传学特点 5,增加不良事件 *6,选择性耐药突变风险1,与目前的 SOC联用，能缩短治疗时间2-4,*与SOC相比SOC=standard of care 标准治疗,1. Michaels AJ 138: 447,Telaprevir + PEGASYS (n=8),Telaprevir (n=8),基线,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,研究时间 (天),HCV RNA的基线改变 (Log10 IU/mL),15,Kieffer T, et al. Hepatol 2007; 46: 631,telaprevir + PEGASYS能持续并大幅降低 HCV RNA 水平,基因1型, 初治患者,PEGASYS + 安慰剂 (n=4),Telaprevir联合PEGASYS/RBV ，更少耐药 (PROVE-2),24%,2%,病毒学突破 (%),0,20,10,30,160 基因1型患者接受telaprevir 750 mg q8h + PEGASYS标准剂量 +/- RBV，治疗12周,检测的耐药突变体包括V36M, R155K, A156T and 36/156,RBV,无 RBV,12 weeks,C208 研究设计: 三联方案 telaprevir + PEGASYS / Peg-IFN -2b + ribavirin,*TVR + Peg-IFN alfa-2a (180 g/wk) + RBV (10001200 mg/d), or TVR + Peg-IFN alfa-2b (1.5 g/kg/wk) + RBV (8001200 mg/d);所有患者治疗结束后随访24周，以评估是否获得SVRHCV COBAS TaqMan HPS v2.0 assay (Roche Molecular Systems),TVR 750 mg q8h +Peg-IFN alfa-2a + RBV (n=40),TVR 750 mg q8h +Peg-IFN alfa-2b + RBV (n=42),TVR 1125 mg q12h + Peg-IFN alfa-2a + RBV (n=40),TVR 1125 mg q12h + Peg-IFN alfa-2b + RBV (n=39),12 weeks*,如果420周时，HCV RNA阴性 = 24 周,24 weeks,Peg-IFN alfa-2a + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,Peg-IFN alfa-2a + RBV,Peg-IFN alfa-2a + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,治疗时间取决于4-20周时HCV RNA是否阴性,Marcellin P, et al. AASLD 2009; abstract 194 (oral),Week 24,Week 48,Peg-IFN alfa-2a + RBV,C208: RVR率,100806040200,80,69,83,67,RVR (%),HCV RNA 检测采用HCV COBAS TaqMan HPS v2.0 assay (Roche Molecular Systems)，检测限定量为 (LOQ) of 25 IU/mL. 检测结果报告HCV RNA低于检测线的患者比例 (25 IU/mL 阴性),n/N =32/4029/4233/4026/39,PEGASYS + RBV,Peg-IFN a-2b + RBV,TVR q8h,TVR q12h,Marcellin P, et al. AASLD 2009; Abstract 194 (oral),PROVE 1: telaprevir + 48 周PEGASYS/COPEGUS，可获得最高的SVR率,51,p=0.02,p=0.002,p=0.51,41,23,67,6,61,2,35,33,0,10,20,30,40,50,60,70,80,患者 (%),SVR,复发*,n=,75,79,79,17,35,41,9,McHutchison J, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1827,意向性治疗 (ITT) 人群*完成治疗的患者,PROVE 2: telaprevir+24周PEGASYS + COPEGUS可获得较高的SVR率(G1初治患者),p=0.12,p=0.004,p=0.20,46,22,69,14,60,30,36,48,20,40,60,80,n=,82,81,82,78,45,57,63,46,Hezode C, et al. N Engl J Med