合理用药抗菌药物合理运用

1,合理用药,仪陇县妇幼保健院医务科、药剂科,2,一、临床抗菌药物的合理应用,3,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,4,优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）的研究成果。,5,药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度随时间的变化过程。 药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。,抗菌药物的药代动力学,6,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,7,PK parameters,时间,（g/mL）,Cmax,BC,Tmax,AUC,血药浓度,8,Vd表观分布容积,体内的药物按血浆浓度分布时，所需体液的理论容积。是药物的特征参数，对某一具体药物而言，Vd是个确定的值。不具有直接的生理意义，不涉及真正的容积。例：某药物 iv 1g，Cmax 100mg/L,9,例：伊曲康唑 Vd700L，血浆蛋白结合率99.8%,10,抗菌药物的药效动力学(PD)参数药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、MPC、Sub-MIC、PAE、PALE以及体内的ED50 与LD50/ED50（TI）等。,11,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围,12,最低抑菌浓度(MIC)测定是将细菌与系列稀释的抗菌药物共同孵育1824h，观察能抑制细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度(MBC)则是在此条件下，使受试菌99.9%被杀灭的最低药物浓度。MBC测定需要进行菌落计数。,13,14,细菌 延迟期（速度） 计数 杀菌期（持续时间） 恢复再生长期,杀菌曲线,药物作用时间,15,3种抗菌药物对铜绿假单胞菌的杀菌曲线,16,通过杀菌曲线可以发现，在低于MIC值时，杀菌曲线斜率为正值，随着药物浓度的增加，斜率逐渐减小；当抗生素浓度为MIC时，杀菌曲线有两种情况，一为曲线斜率呈负值，另一为曲线近水平状，表明前者有杀菌作用，为杀菌剂，而后者则只是具有抑菌作用，为抑菌剂。,17,抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,抗生素后效应（PAE）,18,PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式,替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE,19,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,20,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,21,22,一. 为什么要合理应用抗菌药物 抗菌药物是临床上用于治疗感染性疾病不可缺少的药物，也是应用最广泛的一类药物。文献报道，我国使用抗菌药物门诊病人比例为53.1%，而住院病人比例高达70%以上。,23,总体评价是： 1.抗菌药物在临床上治疗感染性疾病发挥了非常重要的作用。2.由于抗菌药物的广泛应用，临床上不合理应用和滥用现象也十分严重，目前在临床上抗生素治疗性用药的滥用比例占40%，预防性的滥用药的比例占50% 以上。,24,抗菌药物不合理应用的情况有： (1)病毒感染； (2)病因或发热原因不明； (3)局部应用； (4)抗菌药物剂量过大或过小以及疗程过短或过长； (5)常规使用广谱抗菌药物和新上市的药物。,25,这些不合理应用和滥用而导致了： 细菌对抗菌药物的敏感性下降，疗效差； 药源性疾病日趋增多； 耐药菌株增多，耐药性增加； 将最终导致“无药可用”。,26,目前抗菌药物的发展速度、品种、产量及销售量均处于所有药品中的第一位 发展速度、品种 1907年发现磺胺药物，1929年发现青霉素G 生物来源天然的抗生素衍生物9000种 人工化学半合成的抗菌药衍生物10万多种 每年以200-300种速度递增 临床实际应用的抗菌药只有200多种,27,年产量 70年代年产量1.2万吨，80年代年产量2.5万吨 90年代年产量4-5万吨，2000年产量7万吨 年销售量 1982年世界药品销售800亿美元，其中抗菌药为110亿美元，占12.5%。 2000年世界药品销售2700亿美元，其中抗菌药为405亿美元，占15%。,28,二、抗菌药物合理应用的目的 1.发挥抗菌药物应有的疗效。 2.安全用药，减少和避免药物的不良反应产 生，特别是毒性作用的产生。 3.减少抗菌药物耐药株及耐药性的产生。,29,三、抗菌药物临床合理应用的基本原则 1.正确的病原学诊断是抗菌药物合理应用的基 础，严格掌握用药的指征。 诊断对于病人和医生都非常重要，首先要分 清是否为细菌感染，至少要有80%以上的把握 认为是细菌感染，才能是抗菌药物的适应症。,30,2.分析致病菌并根据其敏感度选药（对因下药）(1)掌握不同抗菌药物的抗菌谱 如青霉素G(2)熟悉细菌对药物产生耐药性变迁情况 青霉素G对耐药金葡菌无效； 溶血性链球菌对庆大霉素耐药；,31,大肠杆菌对氨苄西林耐药率巳达60%以上； 在我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药性巳达到 60%，而国外在5%以下。(3)细菌药敏试验,32,3.熟悉药物的抗菌活性、药动学特点选择用药成功的抗菌药治疗必须了解抗菌药物的抗菌活性及药代药动学特点和规律，从而建立最佳的给药方案。,33,(1)抗菌药物是杀菌药还是抑菌药，药物 对繁殖期，静止期的作用。(2)抗菌药物的吸收、分布、排泄等药动 学特点。血脑屏障，细胞内外的分布。,34,(3)泌尿系统感染：氨基苷类、头孢菌素类、喹 诺酮类；(4)前列腺炎：喹诺酮类、大环内酯类；(5)肝胆浓度较高的药物：大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素类(头孢哌酮、头孢曲松)。,35,4.正确设定剂量和给药方案药物剂量太小，给药间隔太长，疗程太短，给药途径不当，均可导致治疗的失败。,36,(1)用药量：用药量的原则是要保证血液和组织 达到有效杀菌或抑菌浓度而又不引起明显的毒性反应。 氨基甙类药、喹诺酮类药具有浓度依赖性，加大剂量可提高抗菌活性。 -内酰胺类抗菌药物 不具有浓度依赖性， 杀菌作用具有全和无的关系。,37,(2)给药方案 给药途径：对轻度感染口服给药，中、重度感染最好选用静脉给药；提倡先用口服给药途径。病情允许时，抗菌药物应该由静脉给药转换为口服给药。,38,给药体积：多数抗菌药物应加入100-200ml液体中。 氯霉素、林可霉素、万古霉素+250ml，红霉素+500ml。,39,给药次数 应根据药物的血浆t1/2 及抗菌活性而定。 -内酰胺类抗菌药物t1/2短于2h以内，杀菌作用呈时间依赖性，给药时间越长，疗效越好，最好6-8h给药一次。 氨基甙类、喹诺酮类t1/2长 ，每天给药一次。,40,给药疗程 给药疗程要适当，过早停药易引起感染复发。 一般感染：体温恢复正常或症状消失后，再用药1-2天可停药； 严重感染：体温恢复正常或症状消失后，再用药3-4天可停药。,41,5.按照患者的生理、病理状态、免疫状态合理用药(1)新生儿用药血浆蛋白结合能力低，血浆药物游离浓度比儿童、成人高，禁用磺胺药物，易引起核黄疸。肝药酶功能不足，氯霉素代谢障碍，引起灰婴综合症。呋喃类易引起溶血应禁用。,42,(2)老年人用药老年人血浆蛋白比年轻人低，血中药物游离多；肾功能减退，药物排泄慢，注意调整剂量和用药间隔。(3)孕妇应禁用四环素、氯霉素、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类药。,43,（4）免疫缺陷患者用药免疫缺陷患者易致感染，而且对药物的敏感性低，耐药率高，患者多数为混合性感染，病情发展快。应用抗菌药的原则是：广谱、杀菌、高效、低毒抗菌药，剂量充足，持续给药，联合用药。,44,6.避免局部用药、病毒性感染的用药及预防用药(1)应尽量避免局部应用抗菌素； 严格控制皮肤、粘膜局部应用抗菌药物，减少细菌耐药性的产生。(2)病毒性感染用抗菌药物无效，不宜应用;,45,(3)严格掌握抗菌药物的预防用药 临床有很多情况用抗菌药物来预防感染 术后预防感染； 闭塞性脉管炎患者，因截肢或外伤导致的气 性坏疽； 预防流行性脑膜炎、结核病、疟疾或破伤风； 预防风湿热复发或风湿病。,46,7.抗菌素菌药的联合应用联合用药的目的：(1)发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；(2)延迟和减少耐药菌的出现；(3)扩大抗菌范围；(4)减少个别药的剂量；(5)减少毒副反应。,47,联合用药的指征： (1)严重感染而致病菌未明确的，先行联合用药治疗。其目的是，扩大抗菌范围，待明确诊断后调整用药。 (2)单一药物不能控制严重混合性感染，如肠穿孔性腹膜炎。,48,(3)单一药物不能控制的心内膜炎或败血症。(4)长期用药有可能产生耐药性者，如抗结核药(5)感染部位抗菌药物不能渗透者，结核性脑膜 炎等,49,联合用药可能产生的结果：(1)无关：两药各自发挥其疗效，无协同作用。(1+1=1)(2)相加：指等效剂量时两药合用的效应等于各药齐量的双倍效应。(1+1=2)(3)增强：两药合用时产生的效应等于各单药效应的总和。(1+1=2以上)(4)拮抗：两药合用后引起药物效应降低。 （1+1= -1）,50,目前将抗菌药物按作用性质分为四类：第一类：繁殖期杀菌药如-内酰胺类；第二类：静止期杀菌药如氨基甙类、 多粘菌素类、喹诺酮类；第三类：快效抑菌药：大环内酯类、四环素类；第四类：慢效抑菌药：磺胺类。,51,第一类和第二类都是杀菌药，合用产生增强作用。第一类和第三类合用产生拮抗作用。第二类和第三类合用可获得增强或协同作用。第三类和第四类合用，由于都是抑菌药可获得相加。第一类和第四类合用可提高疗效，如青霉素+SD治 疗脑膜炎。,52,8.肝、肾功能障碍与抗菌药应用的关系(1)肾功能对药物的影响多数抗菌药物以原形或代谢型从肾排出， 肾功能障碍，肾排减少，t1/2延长，应视肾功能情况调整剂量或延长间隔给药时间。如氨基甙类、磺胺类。,53,对肾脏有毒的药物应避免合并用药如两性霉素B、万古霉素、氨基甙类、头孢菌素。抗菌药在肾功能减退时应用A.可使用正常剂量或剂量略减者 氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、多西环素、异烟肼、利福平、甲硝唑、克霉唑、乙胺丁醇,54,B.可选用，剂量需中等程度减少者 青霉素、阿洛西林、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、氟喹诺酮类、林可霉素、亚胺培南 C.禁用的药物 氨基糖苷类、（去甲）万古霉素、替考拉宁、两性霉素B、氟胞嘧啶、SMZ-TMP。,55,(2)肝功能对药物的影响有些药物经肝脏代谢，肝功能障碍时易引起药物在体内蓄积，可引起不良反应。药物经肝脏代谢，会加重肝脏负担或损害；有些抗菌药对肝脏有直接损害作用；,56,抗菌药在肝功能减退时应用 A.正常量应用：青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、万古霉素、氟喹诺酮类。B.减量慎用：肝代谢肾排泄药如哌拉西林、头孢噻吩、头孢哌酮、头孢曲松、培氟沙星； C.避免使用的药物：主要通过肝代谢的药物 四环素类、氯霉素类、红霉素及其酯化物、 林可霉素类、利福霉素类 。,57,9.治疗药物监测（therapeutic drug moni-toring,TDM） TDM：简单理解是指血液浓度测定，指导临床合理用药。具体讲是指测定血液中和其他体液（如脑脊液、唾液、尿液）中药物浓度，根据药动学原理和计算方法制定个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。,58,需要进行TDM的抗菌药物：(1)药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近，氨基甙类：庆大霉素、阿米卡星、奈替卡星、万古霉素等。(2)新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。,59,(3)肾功能减退易发生毒性反应，如磺胺、甲硝唑、TMP、第一代头孢、氨基甙类。(4)某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达到有效浓度，或药浓过高有可能导致毒性反应者，需要测定药物浓度。如脑膜炎时青霉素在脑脊液中的浓度。,60,10.危重感染的抗菌药物的使用危重感染的早期往往缺乏病原学依据，不知道是什么细菌感染的，所以应及早开始经验性抗菌药物治疗。选药时，要依据全面覆盖的方针，即所选用的药物应能控制常见G-肠道杆菌、绿脓杆菌和G- 球菌。,61,以下几种经验用药方案：1.哌拉西林+氯唑西林+阿米卡星；2.第三代头孢如头孢他啶+阿米卡星或奈替米星；3.亚安培南，有必要加一种氨基甙类；4.氨曲南+万古霉素。以上方案可酌情加 -内酰酶抑制剂。,62,二、合理用药新常态,63,合理用药工作的新常态,1、严格控制医药费用不合理增多,64,合理用药工作新常态,治理目标 到2017年底，使医疗费用不合理增长的势头得到有效遏制，确保实现“两降两控两规范”目标。“两降”就是降低药品收入占业务收入的比重在38%以下，降低卫生耗材支出占医疗支出的比重在20%以下；“两控”就是控制门人均诊费用增长率在3%以内，控制住院次均医药费用增长率在3%以内；“两规范”就是规范检查和用药行为，大型设备检查阳性率达到85%以上，处方点评合格率达到95%以上，规范临床路径和 治疗项目，二级及以上医疗 机构实行临床路径管理的病 种数不少于40个。,65,合理用药工作的新常态,2、进一步改善医疗服务行动和的实施方案 加强合理用药管理。 健全完善处方医嘱和检查检验单动态监测、分析点评、公示通报、约谈整改四项制度，落实抗菌药物临床应用管理办法，达到抗菌药物临床应用管理控制指标要求。规范激素类药物、抗肿瘤药物、辅助用药临床应用，加强临床应用干预，推行个体化用药，降低药物损害。至2017年，综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，抗菌药物使用强度控制在每百人天40DDDs以下，其他类别医院达到抗菌药物临床应用专项整治指标。三级医院、二级医院抗菌药物品种原则上分别不超 过50、35种。,66,合理用药工作的新常态,3、全市医疗卫生系统行业不正之风专项治理活动为切实纠正行业不正之风，着力解决群众反映强烈、损害群众利益的突出问题，建设人民满意的医疗卫生事业。近日，市卫生局决定在全市医疗卫生系统开展行业不正之风专项治理活动。本次专项治理活动从4月10日开始，重点整治过度医疗、乱收费、药品