单基因遗与单基因遗传病

(single-gene disorders),第三章 单基因病,掌握：单基因遗传病 单基因遗传病各种 遗传方式的系谱特点、传递规律及发病风险 的估算方法 不完全显性 共显性 不规则显性 延迟显性、携带者、外显率、表现度、 亲缘系数 交叉遗传 遗传背景 基因多效性 遗传异质性 基因组印记 遗传早现 限性遗传 从性遗传,单基因遗传：指某种性状的遗传受一对等位基因控制。单基因遗传病：指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制。它们的遗传方式符合孟德尔定律。,从基因的水平看，人类遗传病分为,单基因遗传病多基因遗传病,根据致病基因所在染色体及性质的不同，可分为：,常染色体显性遗传病常染色体遗传病 常染色体隐性遗传病 X连锁显性遗传病性连锁遗传病 X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病线粒体遗传病,单基因遗传病,一 遗传学中几个常用的基本概念,第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法,同源染色体等位基因性状与相对性状纯合子与杂合子显性基因隐性基因显性性状隐性性状基因型与表现型,(homologous chromosome) ,同源染色体,形态大小相同、结构相似、一条来自父方一条来自母方，上面载有等位基因的一对染色体。,等位基因 位于一对同源染色体上的相同位置、控制相对 性状的一对基因。 基因在染色体上的位置称为基因座位。,等位基因(allele) ,系谱分析(pedigree analysis)：是判断某种遗传病遗 传方式最常用的方法。,第一节 单基因遗传的基本概念与研究方法,二 单基因遗传的研究方法,系谱(pedigree)：是指从先证者入手，追溯调查其所有家庭 成员（直系和旁系亲属）的数目、亲属关系及 某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一 定格式将这些资料绘制成的一个图解。先证者：是指某个家族中临床上第一个被发现的遗传病患 者或具有某种性状的成员。系谱分析法：根据系谱图，分析疾病传递规律，确定传递方 式，以及遗传因素的作用,为诊断、治疗和预防 同类遗传病提供依据。,常用系谱符号,控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。 由这种致病基因导致的疾病称为AD遗传病。现已知有4458种，占绝大多数。,一 常染色体显性遗传（ autosomal dominant，AD）,第二节 单基因遗传病,人类耳垂 AA、Aa:有耳垂； aa:无耳垂,举例：常染色体显性遗传,常染色体显性基因的遗传病,软骨发育不全症,是指杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同。,（一）完全显性(complete dominance),如：短指（趾）症 家族性结肠息肉 并指（趾）症,短指症为一种较常见的手足部畸形，由于指骨或掌骨变短，或指骨缺如，致使手指变短。,首先理解为什么实际上大多数患者的基因型为Aa ？,婚配类型和子代发病风险的估计,假设短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则患者基因型应为BB或Bb。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb。原因: 只有当父母都是短指症患者时，才有可能生出BB型子女，而这种婚配机会在实际生活中很少。 AD致病基因在群体中的频率(p)很低，约为1/1001/1 000; BB的频率(p2)则更低。显性纯合子致死。故绝大多数短指症患者为Bb。,例:短指症,患者亲代,正常亲代,若AD杂合子患者与正常人婚配，其子女发病风险为：,子代表现型,概率,概率比,患者,正常,1/2,1/2,1:1,患者亲代,患者亲代,子代表现型,概率,概率比,严重患者（AA一般致死）,正常（aa）,1/4,2/4,1 : 2 : 1,患者(Aa),1/4,3,若AD杂合子患者相互婚配，其子女发病风险为：,一例并指症的系谱,常染色体完全显性遗传的遗传特征,男女患病的机会均等。患者的双亲中必有一个为患者，且多为杂合子。患者的同胞、子女中约有1/2的发病风险。系谱中，可见本病的连续传递。（5）双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,指杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间，也称半显性(semidominance)。,如：,-地中海贫血,0为致病基因， 0/ 0病情严重患者，未成年即死亡 0/ A病情较轻，可出现轻度溶血 A/ A正常,（二）不完全显性(incomplete dominance),由于某些因素的影响，杂合子(Aa)显性致病基因的作用没能表达，或在表达的前提下，不同个体表达的程度有差异的现象。,如：,（三）不规则显性(irregular dominance),多 趾 症Marfan综合征成骨不全症,人类多指,如： 10名杂合体（Aa）中（1）均表现A的表型外显率为100%完全外显（2）8名表现A的表型外显率80%不完全外显或外显不全完全外显：外显率100%；不完全外显：外显率100%；一般为7080；完全不外显：外显率为。 由于外显不完全，在一些显性遗传病的系谱中，可以出现隔代遗传的现象。,外显率(penetrance),指带有显性致病基因的全部杂合子（Aa）个体中表现相应病理表型的个体所占的百分率。,例：轴后型多指症,一例轴后型多指的系谱 （P30 图4-5）,未外显,显现， 致病基因来源于谁？,1,2,1,2,3,4,1,2,3,4,1,2,3,4,5,3未发病，其子女患多指症的可能性为多少？,答：1/2,例：指关节僵直症（AD） 外显率为75 杂合子与正常人结婚后生下患者的可能性是（ ） A.1 B.1/8 C.1/4 D.3/8 E.1/2 F.1/4,D,表现度：具有特定基因型（Aa）而又表现出该基因型所控制的性状的个体，对于该性状的表现程度，即个体间基因表达的变化程度。,例:多指是由显性基因(A)控制的，带有一个有害基因(A)的人都会出现多指，但多出的这一手指有的很长，有的很短，甚至有的仅有一个小小突起，表明都有一定的表型效应，但变异程度不同。,表现度(expressivity) ,湖南某福利院收养的弃婴,外显率与表现度,外显率：杂合子致病基因有无表现，基因表 达与否；质的概念；表现度：杂合子致病基因表现程度有差异， 在表达的前提下，表现程度有轻重 的差异；量的概念。,为什么会出现不规则显性呢？ 遗传背景：等位基因、非等位基因，如修饰基因 可增强或减 弱主基因的作用环境因素：细胞内环境 如 PH值、金属离子、温度等 细胞外环境 如 阳光、温度等,是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时，两种基因的作用都完全表现出来。,(四)共显性(codominance),人类的血型,人类的血型,如：,ABO血型的基因已定位于9q34，在这一座位上，由IA、IB、i组成复等位基因，其中IA、IB对i为显性， IA、IB共显性。,人类的ABO血型,人类ABO血型决定于一组复等位基因。 复等位基因：是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个，是基因突变多向性的表现。,由IA、IB和i组成的基因型如下：,IAIA、IAi,A型,IBIB、IBi,B型,ii,O型,IAIB,AB型,根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。,例：父亲为A型血，母亲为AB型血，其子女中可能出现的血型是？不可能出现的血型？ 见书P31 表4-1,要求： 根据亲本的血型，能判断出子代可能的血型。,指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。,此病致病基因位于6p21-25，杂合子（Aa）在30岁以前，一般并无临床症状，35-40岁以后才逐渐发病。,（五）延迟显性(delayed dominant inheritance),如 遗传性小脑共济失调,控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号常染色体上，其性质是隐性的，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传（ AR ）。,二 常染色体隐性遗传（ autosomal recessive，AR ）,显性纯合子 杂合子 隐性纯合子 AA Aa aa 正常个体 携带者 患者,这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者,白化病,(一) 常染色体隐性遗传病举例,先天性高度近视,先天性聋哑,(二)婚配类型和子代发病风险,杂合子亲代,杂合子亲代,子代表现型,概率,概率比,正常,携带者,1/4,2/4,1 : 2 : 1,患者,1/4,3,在AR遗传病家系中最常见的是两个杂合子(AaAa)的婚配,杂合子亲代,正常亲代,子代表现型,概率,概率比,正常,携带者,1/2,1/2,1:1,在实际人群中最常见的是杂合子和正常人(AAAa)的婚配,(三)常染色体隐性遗传的遗传特征,常染色体隐性遗传的遗传特征,男女患病的机会均等。系谱中患者的分布往往是散发的，呈隔代传递，有时 在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带 者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同 胞中有2/3 的可能性为携带者。近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲 婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往 具有某种共同的基因,几个有关常染色体隐显遗传的问题,当一对夫妇都是致病基因的携带者，如果他们只生一个表面看正常（杂合子）的孩子，这个孩子就不会到医院来就诊，所以不会被医生列入统计中；只有当这个孩子是患者时 才会找医生诊治或者咨询，从而被列入统计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中，夫妇都没有病，子女却 100% 的发病。,( 1 ) 患者同胞的发病比例偏高的问题？,只生一个孩子的情况,A 两个孩子都没有病的概率： 3/4 3/4 = 9/16（不会就诊）B 第一个孩子无病第二个孩子有病的概率： 3/4 1/4 = 3/16C 第一个孩子有病第二个孩子无病的概率： 1/4 3/4 = 3/16D 两个孩子都患病的概率 ：1/4 1/4 = 1/16 将B、C、D 三项相加得到 7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR 的比例就接近 1/2。, 的正常人； 为患者； 的为携带者,只生两个孩子时有以下几种的情况,1）近亲：3-4代内有共同祖先的个体。2）近亲婚配：近亲个体之间的婚配。3）血亲：在遗传学上的含意是指具有或多或少有 共同遗传基础的个体（或具有共同的祖先）。4）直系血亲：指父母与子女，祖父母、外祖父 母与孙子女、外孙子女。5）旁系血亲：指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以 及叔、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他们都有三 代以内的共同长辈。,近亲婚配相关概念,( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高,6）亲缘系数：指2个有共同祖先的个体在同一个基因座位上 具有相同等位基因的概率。一级亲属：父母、子女、同胞。亲缘系数1/2。二级亲属：父母的父母、子女的子女、父母的 同胞、同胞的子女等。亲缘系数1/4。三级亲属：与某个二级亲属的一级亲属之间。亲缘系数1/8。 7）血亲和姻亲：血亲不等于姻亲。 如： 哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血亲。 嫂、 姐夫、弟媳、妹夫是亲属。 又如： 姑妈、姨妈、舅舅、叔伯是血亲。 姑父、姨父、舅妈、婶婶是亲属,亲属级别,( 2 ) 为什么近亲结婚子女中的发病率高,人群中，致病基因的频率非常低 ，约为 0.01 0.001 ，群体中携带者的频率为仅为 0.02 0.002，即 1/50 1/500。,近亲婚配与随机婚配的比较（见书 p40-41）,1和2都是携带者： 2和4是携带者的可能性均为2/3。 1和2是携带者的可能性均为2/31/2 = 1/3。 1发病的可能性为：1/31/31/4=1/36。,家庭有AR病患者：,近亲婚配：,设群体中该病： 致病基因频率为0.01 正常基因频率则为：1-0.01=0.99携带者频率为： 20.010.99=0.0198，约1/50 子女的发病风险： 1/501/31/4=1/600 相对风险： (1/36)(1/600 )17,随机婚配,家庭有AR病患者：,三 性连锁遗传,概念：一些遗传性状的基因位于性染色体（XY）上，这些基因在上下代之间随着性（X/Y）染色体而传递。 包括 X连锁遗传 Y连锁遗传。,交叉遗传：（criss-cross inheritance）,X连锁基因的遗传，男性的X连锁基因只能随X染 色体从母亲传来，将来只能传给女儿，不可能传递给儿子。,X连锁显性遗传X连锁隐性遗传,X连锁遗传,返回,（一）X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）,此类疾病目前已知不足20种。,XD 概念：X染色体上的显性基因所控制的性状或疾病 的遗传,X连锁显性遗传（病）,男性：XY;只有1条X染色体，致病基因只有1个， XAY患病；-半合子 女性：XX；2条X染色体， XAXA：患者，很少 三种基因型 XAXa：大多数患者 XaXa：正常,即低磷酸盐血症。肾小管对磷的重吸收降低引起，使血磷降低，尿磷增 加，肠对钙、磷的吸收不良。一周岁发病，开始为型腿表现 男性严重，下肢出现畸形，女性骨骼畸形多不严重 大剂量VitD不能纠正发育异常。,例：抗维生素D性佝偻病,遗传学病因：XD病，致病基因位于Xp22,抗维生素D性佝偻病,婚配类型和子代发病风险,正常男性,杂合子女性患者,子代表现型,概率,概率比,正常女性,杂合女性患者,1/4,1 : 1 : 1 : 1,半合子男性患者,1/4,杂合子女性和正常男性婚配,正常男性,1/4,1/4,半合子男性患者,正常女性,子代表现型,概率,概率比,杂合女性患者,1 : 1,半合子男性患者和正常女性婚配,正常男性,2/4,2/4,X伴性显性遗传的遗传特征,X伴性显性遗传的遗传特征,人群中女患者多于男患者，但女患 者病情较男患者轻；男患者的母亲是患者，女患者的双 亲之一是患者；男患者的女儿都患病，儿子都正 常，女患者的子女1/2患病；系谱中常可看到连续传递现象， 这点与AD遗传一致。,（二）X伴性隐性遗传（X-linked recessive，XR）,1.概念：X染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传。 男性：XY;只有1条X染色体， 致病基因只有1个，XhY患病； 女性：XX；2条X染色体， XHXH：正常 三种基因组合 XHXh：携带者 XhXh：患者,男性有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。,皇家病,1840年2月，21岁的维多利亚女王和她的表哥(舅舅的儿子)阿尔伯特结婚，他们一共生下了9个孩子，四男五女，4个男孩子有3个患有遗传病-血友病，女孩子也是血友病基因的携带者。她的3位王子都是两岁左右发病。这是一种稍有碰撞即出血不止的疾病。当时的医学界对此毫无办法，连最高明的医生也束手无策，结果一个个都短命早夭。所幸的是5位公主却都美丽健康聪明，于是不少国家的王子都前来求婚。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和欧洲的其他王室后，她们所生下的小王子也都患上了血友病。这件事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安，所以当时把血友病称为皇室病。,例1：血友病,例2 Duchenne 型肌营养不良症,注：假肥大型肌营养不良；腓肠肌假性肥大；下肢无力，上楼梯和起立困难，走路摇幌，呈鸭行步状态，易摔跤；患儿从仰卧位站起时需先转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等部位才能站起（Gower征）。,Gower征：,例3 红绿色盲,见书p35-36,2.婚配类型和子代发病风险,正常男性,杂合子携带者女性,子代表现型,概率,概率比,正常女性,携带者女性,1/4,1 : 1 : 1 : 1,半合子男性患者,1/4,杂合子携带者女性 和 正常男性婚配：,正常男性,1/4,1/4,半合子男性患者,正常女性,子代表现型,概率,概率比,携带者女性,1 : 1,半合子男性患者和正常女性婚配,正常男性,2/4,2/4,3.X连锁隐性遗传的遗传特征,X伴性隐性遗传的遗传特征,人群中男性患者远较女性患者多，系谱 中往往只有男性患者；双亲无病，儿子可能发病，女儿不会发 病；儿子的致病基因来自于携带者母亲；男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外 甥等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者， 母亲也一定是携带者,（三）连锁遗传(Y-linked inheritance),概念：是指致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体传 递,称为Y连锁遗传。 只有男性才出现症状，父传子，子传孙，又称全 男性遗传。,人类的耳道长毛症,系谱特点：（1）家族中只有男性患病； （2）呈连续遗传。,外耳道多毛症的系谱,第三节 影响单基因遗传病分析的因素,一、遗传异质性（多因一效）二、基因多效性（一因多效）三、基因组印记四、限性遗传五、从性遗传六、表型模拟（拟表型）七、X染色体失活,等位基因异质性位点（基因座）异质性,一 遗传异质性（genetic heterogeneity）（多因一效）,概念：指表型相似而基因型不同的现象，又称为多因一效。,分为,概念：指同一基因位点发生不同的突变，导致同一类疾病的不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差异较大；遗传方式可能是显性，也可能是隐性。多因一效 例如：珠蛋白基因突变（点突变、移码突变等）导致地 中海贫血 127谷氨酰胺脯氨酸，-Houston-地中海贫血，AD 26谷氨酸赖氨酸，-E-地中海贫血, AR,1.等位基因异质性,概念：指不同基因座上的突变作用于同一器官发育，产生相同或相似的表型效应。多因一效,2.位点（基因座）异质性,例：先天性聋哑 多对基因控制 AD：6个基因座位 病因 AR： XR：4个基因座位,I型：35个基因座位 II型：6个基因座位,例如 先天性聋哑（大多为AR）,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起两个个体聋哑的基因型不同，分别为不同基因座致病基因的纯合子。,概念：是指一个基因可以决定或影响多个性状。,二 基因的多效性(pleiotropy)一因多效,个体发育过程中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。一个或一对基因异常常常会直接影响以该基因为主的