甾体激素

,（Steroid Hormones Drugs）,第十五章 甾体激素药物,单击此处编辑母版副标题样式,1,2,甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值 在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用,简介,3,四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核,简介,4,甾体激素-结构分类,雌甾烷类 雄甾烷类孕甾烷类,雌激素,雄激素,孕激素、 肾上腺皮质激素,5,所有的甾体激素均以热力学最稳定的椅式全反式骈联成结构平展的刚性骨架：,稠合：反-反-反处于甾环上方的键称键， 以实线表示， 处于甾环下方的键称键， 以虚线表示。,天然甾体激素的主要立体结构,6,性激素,肾上腺皮质激素,雌性激素 雄性激素及蛋白同化激素 孕激素,糖皮质（抗炎）盐皮质（保钠排水）,-雌甾烷 -雄甾烷,甾体激素-作用分类,孕甾烷,7,甾体药物命名（命名方法）,命名方法：1、选择合适的母核并修饰母核 对比药物结构，看其与哪种母核最接近（雌甾、雄甾、孕甾），选择其中一种为母核，若不完全符合，可在母核前对其修饰,8,甾体药物命名（命名方法）,例,雌甾雄甾孕甾,9,甾体药物命名（命名方法）,2、在母核前注明取代基的位置、构型和名称（烷烃、羟基、卤素）,如左边药物结构中含多种取代基,其取代基可表示为16-甲基-11，17，21-三羟基- 9-氟,10,甾体药物命名（命名方法）,3、在母核后注明不饱和键及酯（烯、炔、酮、酯）,1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,11,甾体药物命名（命名规则）,命名规则：1、若取代基为实线连接，代表其处于环平面上方，用表示，若取代基为虚线连接，代表其处于环平面下方，用表示双键上的取代基及非环上取代基可不用注明位置,12,甾体药物命名（命名规则）,2、用去甲基表示比原母核失去一个角甲基；用降表示比原母核环缩小一个碳原子；用高表示比原母核环扩大一个碳原子此规则一般用于修饰母核,13,甾体药物命名（命名规则）,例：,19-去甲孕甾A降雄甾,14,甾体药物命名（命名规则）,3、双键的位置用阿拉伯数字表示，有时用两个，有时可省略用一个。也可代表双键，但一般不用于命名,15,甾体药物命名（命名规则）,例1（2），3，7-三烯,结构中共三个双键，12位、34位和78位，表示双键位置时在不引起歧义的情况下可省略只用编号小的数字。形容此结构双键可表示为1（2），3，7，但此法一般不用于化学名中。,16,二、雌激素,治疗雌激素缺乏症（例如更年期综合症、骨质疏松、闭经、痛经、卵巢发育不良等） 用于抗肿瘤（例如晚期乳腺癌、前列腺癌等） 生育控制，是避孕药的成分。,临床用途,17,结构分类,甾体雌激素及非甾体雌激素,18,活性最强的内源性雌激素； 体内迅速代谢失活，作用时间相当短暂； 口服给药活性很低； 寻找口服有效及长效的药物。,雌二醇Estradiol,1、甾体雌激素,以雌甾烷为母环A环为芳香环 C-10上无甲基取代,19,雌二醇的结构改造,目的：口服、长效成酯炔基化成醚,1、甾体雌激素,20,酯类衍生物,将雌二醇的3位和17位的OH做成酯，药物的稳定性和脂溶性增加，在体内慢慢水解释放出雌二醇，作用时间长，为长效药物，但仍不能口服。,雌二醇的结构改造,21,炔基化-炔雌醇,炔雌醇Ethinylestradiol,乙炔基的引入，避免了17- 羟基被氧化代谢，且17-羟基的硫酸酯化也受阻，失活变慢；口服有效，强度是雌二醇的1520倍。,雌二醇的结构改造,22,炔雌醚Quinestrol,尼尔雌醇Nilestriol,均为口服有效而且长效的药物；炔雌醇及衍生物都是口服避孕药中雌激素的主要品种。,成醚-环戊醚化,雌二醇的结构改造,23,2、非甾体雌激素,己烯雌酚Diethylstilbestrol,最早用于临床的非甾体雌激素，其活性和雌二醇近似； 口服有效，制备方便，可代替天然雌二醇而广泛应用于临床; 反式有效，顺式无效。分子中两个苯环取代相对称含有两个酚羟基,二苯乙烯类,24,反式己烯雌酚,雌二醇,立体结构相似性,2、非甾体雌激素,25,己烯雌酚的合成,26,3、抗雌激素,有明显的抗雌激素活性。 氯米芬对卵巢的雌激素受体亲和力较大，主要用于不孕症的治疗；他莫昔芬对乳腺雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。,氯米芬 Clomifene,他莫昔芬 Tamoxifen,27,枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate,三苯乙烯类 以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物具有二苯乙烯的基本结构 双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基 此取代基是很多药物中的结构基元,3、抗雌激素,三、雄性激素、同化激素和抗雄性激素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists,29,雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素 ：化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物雄性活性： 维持雄性生殖器的发育，促进第二副性征的发育。 同化活性：促进蛋白质的合成，减少蛋白质的分解，使肌肉发达，体重增加，加速骨钙化，促进组织新生,创伤愈合等。,简介,30,雄激素的临床用途 作为替补治疗药物，以保持男性性功能及副性征；治疗女性功能性子宫出血、子宫肌瘤、迁移性乳腺癌等。同化激素的临床用途 用于治疗病后虚弱、早产儿先天不足、体弱老年人的营养不良、消耗性疾病、骨质疏松、胃及十二指肠溃疡等疾病。,简介,31,1、雄性激素,睾酮Testosterone,雄甾酮Androsterone,结构特点: C10-含角甲基（C19-CH3） 4-烯-3-酮结构 C17含OH或O,32,雄激素衍生物,R= -COC2H5 丙酸睾酮R= -COC4H7 戊酸睾酮,17位OH做成酯后，脂溶性增强，油注射液不易进入水相体液，吸收缓慢，成为长效制剂。,C17-OH成酯,前药,长效,1、雄性激素,33,甲睾酮Methyltestosterone,17位的OH由仲醇变为叔醇，位阻增加，羟基难以代谢，可以口服。为常用的口服雄激素，作用强度同丙酸睾酮。,C17引入-CH3，位阻作用,可口服,1、雄性激素,34,2、同化激素,在睾酮的4位及9位引入卤素，或除去19-甲基，均可使蛋白同化作用增强，雄性作用降低。,苯丙酸诺龙Nandrolone Phenylpropionate,睾酮Testosterone,35,非那雄胺Finasteride,为5-还原酶抑制剂，降低血浆和前列腺组织中二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。 临床上用于治疗良性的前列腺增生。,3、抗雄性激素,5 mg Proscar(保列治),1 mg Propecia(保法止),四、孕激素和抗孕激素,Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones,37,孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药， 也用在雌激素替补治疗中，减少副作用,临床用途,四、孕激素和抗孕激素,Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones,38,1、天然孕激素,黄体酮Progestetone,具有维持妊娠和正常月经的功能妊娠期间抑制排卵, 是天然的避孕药；在胃肠道中容易发生代谢而失活，口服活性很低，临床只能进行以油剂肌肉注射。,C10含角甲基 C17-含2个C 孕甾烷母核4-3，20-二酮,39,2、半合成孕激素,1）孕酮类孕激素以黄体酮为先导化合物 甲地孕酮，甲羟孕酮2）19-去甲睾酮类孕激素以睾酮为先导化合物 炔诺酮，左炔诺孕酮,40,1）孕酮类孕激素,在17位引入OH，则活性降低。但是再将OH酯化则活性强而持久。,以黄体酮为先导化合物,甲羟孕酮Medroxyprogesterone,2、半合成孕激素,41,1）孕酮类孕激素,由于6位羟基化 是黄体酮失活的主要途径，因此C6位引入双键、Cl原子或CH3，均可阻止其代谢，提高孕激素活性，而且可以口服。,以黄体酮为先导化合物,醋酸甲地孕酮Megestrol,2、半合成孕激素,42,醋酸甲羟孕酮Medroxyprogesterone,醋酸甲地孕酮Megestrol,都是强效口服孕激素，其活性分别是炔诺酮的20、12及50倍，是目前最常用的口服避孕药。,2、半合成孕激素,43,2）19-去甲睾酮类孕激素,2、半合成孕激素,44,左炔诺孕酮Levonorgestrel,活性是炔诺酮的20倍，作用时间更长。最先实现工业化生产的全合成甾体激素。本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。,2、半合成孕激素,45,3、抗孕激素药物,抗早孕药物米非司酮可和黄体酮竞争受体，阻断受体与黄体酮的结合，有效地终止早孕。,炔诺酮,46,米非司酮Mifepristone,米非司酮是以炔诺酮为先导物，其11-二甲氨基苯基的引入是导致由炔诺酮这一孕激素转变为抗孕激素的主要原因，而丙炔基的引入让其在保持口服活性的情况下更加稳定，9，10位双键的引入使得整个甾体母核共轭性增加。,炔诺酮,3、抗孕激素药物,五、肾上腺皮质激素 类药物Adrenocorticoid Hormones,48,结构特点,孕甾烷基本母核含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧,49,按生理作用分类,盐皮质激素,17位含有羟基为可的松类化合物,糖皮质激素,17位无羟基为皮质酮类化合物,17,17,50,盐皮质激素,醛固酮及去氧皮质酮主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡代谢拮抗物作为利尿剂,17位无羟基为皮质酮类化合物,51,糖皮质激素,主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系,临床大剂量应用主要用于四抗：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克,17位含有羟基为可的松类化合物,52,治疗肾上腺皮质功能紊乱； 治疗自身免疫性疾病； 治疗变态反应性疾病； 治疗感染性疾病； 治疗器官移植的排异反应； 治疗皮肤病； 治疗白血病及其它造血器官肿瘤。,糖皮质激素的临床用途,53,主要天然肾上腺皮质激素,孕甾烷基本母核含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧17位含有羟基时为可的松类化合物无羟基时为皮质酮类化合物,结构特征？,54,1、天然的肾上腺皮质激素,属于孕甾烷类药物，具有孕甾烷基本母核，C-10、C-13位上都有角CH3，C-17位上有侧链，为还原性的-醇酮基；A环：3-酮-4-烯； 糖皮质激素同时具有C17的OH 和C11位上的OH或=O；盐皮质激素不同时具有,可的松,55,可的松Cortisone,氢化可的松Cortisol,可的松和氢化可的松为天然的糖皮质激素。 可作为抗炎激素药物使用，但长期使用有较严重的副作用。,1、天然的肾上腺皮质激素,56,2、糖皮质激素衍生物,20世纪6070年代，对糖皮质激素的结构修饰是当时最热门的研究课题之一。 糖皮质激素化学结构修饰的主要目的集中在如何将糖、盐两种活性分开以减少副作用。,57,1）1、2衍生物,抗炎活性比氢化可的松增强34倍，钠潴留作用不增加。 临床上用于治疗类风湿关节炎、变态反应性疾病、过敏性疾病和白血病等。,氢化可的松Cortisol,58,2）6-氟及9-氟衍生物,6-氟代氢化泼尼松,9-氟代氢化泼尼松,6-氟代氢化泼尼松的抗炎活性增强34倍，无钠潴留副作用，适宜长期服用；9-氟氢化泼尼松的抗炎活性增加10倍，但其钠潴留活性增加300600倍，无实用意义。,氢化泼尼松,59,氟轻松Fluocinolone Acetonide,抗炎作用强，比氢化可的松大100倍，因有钠潴留副作用，仅供外用，是治疗各种类型皮炎和牛皮癣的优良药物。,2）6-氟及9-氟衍生物,60,3） C16-甲基衍生物,地塞米松Dexamethasone,其抗炎作用是氢化可的松的2840倍，副作用小；用于各种类型皮炎和牛皮癣等。,61,作用时间延长以及稳定性增加 一系列酯类前药 长链脂肪酸酯, 可延长作用时间 多元酸单酯盐， 可制成水溶液供注射用C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性,4）C21位酯化衍生物,62,用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化 位阻使不能形成酯 C-11羟基因C-10及C-18角甲基 C-17羟基因侧链,4）C21位酯化衍生物,Why?,63,醋酸地塞米松,地塞米松磷酸钠Dexamethasone Sodium Phosphate,4）C21位酯化衍生物,64,醋酸地塞米松,16-甲基-11，17，21-三羟基- 9-氟-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,65,糖皮质激素构效关系,糖皮质激素结构修饰的目的：糖，盐活性分离C1位引入双键，A环变为船式，抗炎引入6-F，9-F，抗炎同时引入9-F 和16羟基或16甲基21位羟基酯化 1）延效， 2）增加水溶性,孕甾烷基本母核,66,肾上腺皮质激素类药物小结,熟悉天然皮质激素结构特征掌握氢化可的松结构、化学名熟悉醋酸地塞米松结构熟悉糖皮质激素结构修饰,67,本章回顾,雌激素及抗雌激素雌二醇及其衍生物, 己烯雌酚, 他莫昔芬 雄性激素、同化激素和抗雄性激素睾酮及其衍生物, 非那雄胺孕激素和抗孕激素黄体酮及其衍生物、左炔诺孕酮、米非司酮肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素:醋酸地塞米松,68,雌二醇的化学结构中不含有 A. 10位角甲基 B13位角甲基 C. A环芳构化 D. 17-OH下列药物结构中，含有雄甾烷母核的是A. 甲睾酮 B. 醋酸地塞米松 C. 己烯雌酚 D. 醋酸甲羟孕酮结构中不含有4-烯-3，20-二酮结构的药物是 A炔诺酮 B醋酸甲地孕酮 C黄体酮 D地塞米松,思考题,69,1、原料的来源,长期以来，薯芋皂素（从薯芋属植物中分离得到）曾是最重要的半合成其始原料，其资源丰富，立体构型与天然的甾体激素一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转变为3-酮-4-烯的结构。类似的植物甾醇还有剑麻皂素、蕃麻皂素等。,六、甾类药物的合成,70,蕃麻皂素,剑麻皂素,薯芋皂素,71,近年来，由于C17侧链微生物氧化降解的成功，以豆甾醇、-谷甾醇、胆甾醇作为原料的比例上升，,豆甾醇,胆甾醇,-谷甾醇,72,2、重要中间体,1）以薯芋皂素为原料，经若干步反应制得两种重要中间体